子科生物報道：幾十年來，研究人員一直對神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)感到困惑，但阻止或逆轉(zhuǎn)該疾病對大腦影響的治療方法仍然難以找到。圣裘德兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科學(xué)家們最近為這一難題增添了重要的一環(huán)，他們創(chuàng)造了一種比以往模型更接近人類疾病的小鼠模型。研究結(jié)果發(fā)表在今天的《Nature Aging》雜志上。

研究人員使用他們的新模型來發(fā)現(xiàn)RNA剪接缺陷是如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變的。RNA剪接是一種去除非編碼基因序列并將蛋白質(zhì)編碼序列連接在一起的過程。

“RNA剪接是轉(zhuǎn)錄和翻譯之間的重要步驟，”通訊作者Junmin Peng博士說?！斑@在大腦中尤為重要，因為我們知道大腦的細(xì)胞多樣性比身體其他任何器官都要多，而剪接被認(rèn)為是產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過程?！?/p>

Peng和其他人之前的工作揭示了RNA剪接機制的一個特殊成分，稱為U1小核核糖核蛋白(snRNP)，在阿爾茨海默癥患者的大腦中產(chǎn)生聚集物。U1 snRNP復(fù)合體在RNA剪接中是必不可少的。

現(xiàn)在，Peng和他的團隊已經(jīng)證明了U1 snRNP的功能障礙有助于神經(jīng)退行性變，為阿爾茨海默癥的治療開辟了新的研究途徑。研究發(fā)現(xiàn)，由于U1 snRNP病理導(dǎo)致的RNA剪接功能障礙有助于導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

Peng說:“我們之前的工作表明，U1 snRNP是大腦中形成纏結(jié)狀結(jié)構(gòu)的一種聚集體，但這只是描述性的，直到現(xiàn)在我們才了解這種病理與疾病表型之間的聯(lián)系機制。”

獨特的模型將RNA剪接缺陷與神經(jīng)元超興奮性聯(lián)系起來

研究人員創(chuàng)建了一種名為N40K-Tg的RNA拼接缺陷小鼠模型。當(dāng)科學(xué)家們解除對剪接機制的控制時，他們觀察到了基本的神經(jīng)退行性變，但他們想了解為什么會這樣。

Peng說:“拼接機械是如此重要，在實驗室中創(chuàng)建一個模型來研究它是一個真正的挑戰(zhàn)。我們能夠創(chuàng)建一個只發(fā)生在神經(jīng)元中的拼接功能障礙模型。這個模型證明了剪接功能障礙會導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和認(rèn)知障礙。”

抑制神經(jīng)元活動可以防止大腦過度興奮。如果抑制神經(jīng)元的活性被抑制，神經(jīng)元會變得更加活躍，但它會引起毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)，新小鼠模型中的突觸蛋白受到了顯著影響，特別是與抑制神經(jīng)元活動有關(guān)的蛋白質(zhì)。

“興奮性毒性非常重要，因為在阿爾茨海默病領(lǐng)域已經(jīng)知道了，”Peng說。“甚至在20-30年前，人們就認(rèn)識到神經(jīng)元變得超級興奮，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，剪接機制可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥患者興奮性毒性的原因?！?/p>

RNA剪接缺陷和β-淀粉樣蛋白聚集結(jié)合

阿爾茨海默病的一個標(biāo)志是大腦中β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的聚集。Peng之前的工作揭示了U1 snRNP在大腦中也會形成聚集物，但科學(xué)家們無法研究U1 snRNP功能在疾病中的作用，直到他們開發(fā)了一個干擾U1 snRNP功能導(dǎo)致RNA拼接缺陷的模型。

為了了解RNA剪接缺陷在β-淀粉樣蛋白聚集情況下的行為，研究人員將他們的小鼠模型與β-淀粉樣蛋白模型交叉。這兩種類型的毒性攻擊一起重塑了大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，解除了對突觸蛋白質(zhì)的調(diào)控，加速了認(rèn)知能力的下降。

Peng說:“從最初的行為到細(xì)胞生物學(xué)，再到現(xiàn)在的分子機制，我們已經(jīng)描述了RNA剪接機制對阿爾茨海默病神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻。”這個交叉小鼠模型比早期的模型更接近人類的阿爾茨海默癥，可能對未來的疾病研究有用。

Ping-Chung Chen, Xian Han, Timothy I. Shaw, Yingxue Fu, Huan Sun, Mingming Niu, Zhen Wang, Yun Jiao, Brett J. W. Teubner, Donnie Eddins, Lauren N. Beloate, Bing Bai, Joseph Mertz, Yuxin Li, Ji-Hoon Cho, Xusheng Wang, Zhiping Wu, Danting Liu, Suresh Poudel, Zuo-Fei Yuan, Ariana Mancieri, Jonathan Low, Hyeong-Min Lee, Mary H. Patton, Laurie R. Earls, Elizabeth Stewart, Peter Vogel, Yawei Hui, Shibiao Wan, David A. Bennett, Geidy E. Serrano, Thomas G. Beach, Michael A. Dyer, Richard J. Smeyne, Tudor Moldoveanu, Taosheng Chen, Gang Wu, Stanislav S. Zakharenko, Gang Yu, Junmin Peng. Alzheimer’s disease-associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment. Nature Aging, 2022; DOI: 10.1038/s43587-022-00290-0