子科生物報道：原發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤 (Cutaneous T cell lymphoma, CTCL) 是一類皮膚歸巢T細胞起源的惡性腫瘤，發(fā)病率占結(jié)外非何杰金淋巴瘤第二位【1】。晚期CTCL患者系統(tǒng)化療效果持續(xù)時間短，患者預(yù)后很差，需要新的治療手段【2】。PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1) 是T細胞衰竭過程中的關(guān)鍵共抑制受體。阻斷PD-1與配體PD-L1結(jié)合的抗體藥物可以逆轉(zhuǎn)抗腫瘤T細胞的耗竭狀態(tài)，增強T細胞的增殖和抗腫瘤免疫功能。10年來，臨床試驗已經(jīng)表明PD-1單抗在多種腫瘤類型中具有較強的抗腫瘤活性。臨床實驗證實，針對PD-1的免疫檢查點阻斷治療在CTCL患者中有15-38%的有效率，提示該治療方法對CTCL患者是一項有前景的治療手段【3, 4】。然而，于此同時，也有25-31%的CTCL病人在應(yīng)用抗PD-1單抗治療后發(fā)生進展【3, 4】。因此，非常有必要揭示PD-1單抗導(dǎo)致CTCL進展的機制以提高針對PD-1的免疫檢查點阻斷治療的有效性與安全性。

　　近日，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科汪旸教授課題組聯(lián)合北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授課題組合作在JCI Insight上發(fā)表了題為Hyperprogression of cutaneous T cell lymphoma after anti-PD-1 treatment的研究成果，該研究從單細胞水平闡釋了PD-1單抗導(dǎo)致CTCL進展的機制，利用真實世界的證據(jù)證明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的惡性T細胞中是重要的腫瘤抑制因子。

　　圖2 PD-1單抗促進淋巴瘤細胞的活化和增殖

　　在正常T細胞中，PD-1通路對T細胞增殖的抑制作用依賴TCR通路的活化。全基因組測序發(fā)現(xiàn)該患者腫瘤性T細胞中存在PRKCQ基因的顯著擴增。PRKCQ編碼PKCθ，既往研究證實PKCθ在TCR/NF-kB通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，PKCθ在第538位蘇氨酸的磷酸化是其活化的標志。該研究分析發(fā)現(xiàn)PRKCQ擴增導(dǎo)致PKCθ和p-PKCθ (T538) 在惡性T細胞上高表達，導(dǎo)致TCR信號通路的致癌性激活。PD-1單抗解除了PD-1通路對致癌性TCR通路的抑制作用，促進了腫瘤性T細胞的增殖和活化，從而導(dǎo)致CTCL的超進展。

　　圖3. PRKCQ的擴增導(dǎo)致淋巴瘤細胞中TCR信號通路的組成性活化

　　圖4. PD-1單抗導(dǎo)致CTCL超進展的機制示意圖

　　綜上所述，該工作利用真實世界的臨床證據(jù)證明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的惡性T細胞中是重要的腫瘤抑制因子。TCR通路相關(guān)分子的遺傳學(xué)改變是CTCL腫瘤細胞的顯著特征【5】；19%-39.4% CTCL患者的腫瘤性T細胞同樣表達PD-1 【6, 7】。這些結(jié)果提示，腫瘤基因組分析有助于提高T細胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治療中的臨床獲益。