子科生物報道：IgM是人體內五類免疫球蛋白之一，在免疫應答早期階段發(fā)揮重要功能。IgM在人體中以多種形式存在，包括B細胞受體（BCR）復合體中的膜結合型IgM單體，分泌到血清中的IgM五聚體和六聚體以及處于黏膜表面、包含分泌組分（secretory component）的分泌型IgM。在之前工作中，蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心肖俊宇研究員課題組闡明了IgM五聚體組裝和黏膜轉運的分子機制，發(fā)現(xiàn)IgM以非對稱的方式形成五聚體，并揭示了J鏈調節(jié)IgM五聚體組裝、介導其與黏膜轉運受體pIgR相互作用的結構基礎1。

Fc受體是人類免疫系統(tǒng)中一類重要受體，其主要功能是識別和結合免疫球蛋白的Fc區(qū)域。Fc受體在調節(jié)免疫應答、介導細胞毒性等方面發(fā)揮著重要的作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受體，因而特異性地引發(fā)不同的信號通路和免疫反應。FcμR（也稱為Toso或Faim3）是哺乳動物中唯一的IgM特異性受體，主要存在于B細胞表面，在T細胞等其他免疫細胞表面也有表達。FcμR可以與不同形式的IgM結合，包括膜結合型IgM單體、血清中的IgM五聚體和六聚體以及分泌型IgM，從而參與B細胞發(fā)育、免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調控和抗原呈遞等過程2-5。在慢性淋巴細胞白血病患者中，B細胞表面FcμR的高表達2,6-9也體現(xiàn)了其在免疫系統(tǒng)和疾病發(fā)生中的重要性。但是FcμR發(fā)揮功能的分子機制并不清晰。2023年3月23日，肖俊宇研究組在Nature期刊在線發(fā)表了題為“Immunoglobulin M Perception by FcμR”的研究成果，揭示了FcμR識別不同形式IgM的分子機制。

FcμR的胞外域包含一個Ig樣結構域（D1結構域）和一段高度糖基化的內在無序區(qū)（Stalk區(qū)）。為了探究FcμR對不同形式IgM的識別機制，該研究首先重組表達了FcμR-D1結構域和IgM-Cμ4結構域的復合體，并解析了其晶體結構。結果表明，2個FcμR-D1分別結合在1個IgM-Cμ4二聚體的兩側。與最近解析的IgM型BCR復合體結構10-12進行比較，發(fā)現(xiàn)FcμR的存在不影響IgM與Igα/Igβ（CD79α/CD79β）亞基的結合，與之前研究結果一致3,4。接下來，該研究進一步利用冷凍電鏡技術解析了IgM五聚體核心區(qū)和FcμR胞外域組成的復合體結構。結果表明，F(xiàn)cμR能夠以4：1的比例結合在IgM五聚體的同一側，暗示IgM五聚體可能通過誘導FcμR四聚體的形成起始下游信號。Stalk區(qū)可能進一步介導4個FcμR分子之間的相互作用，促進其結合于IgM五聚體的同一側。有趣的是，在上述4個FcμR結合位點中，高親和力R1位點與分泌型IgM中分泌成分D1結構域的結合位點基本重疊；但之前研究表明FcμR可以結合攜帶分泌成分的分泌型IgM并調節(jié)其在黏膜側的逆向轉運，從而參與抗原呈遞過程5。那么FcμR是如何結合分泌型IgM的？為了回答這一問題，該研究進一步利用冷凍電鏡技術解析了FcμR與分泌型IgM核心區(qū)形成的復合物結構，發(fā)現(xiàn)當分泌成分存在時，4個FcμR則同時結合在IgM平面的另外一側。值得一提的是，結構分析表明J鏈在IgM平面兩側以不同方式引發(fā)了不對稱性，使得不管在哪一側，IgM五聚體最多都只能結合4個FcμR分子。為了評估上述研究的功能相關性，該研究進一步設計了FcμR突變體，并通過體外蛋白互作、熒光共聚焦顯微鏡、流式細胞術等手段對上述結果進行了驗證?？傊?，該研究通過結構生物學、生物化學和細胞生物學等手段揭示了FcμR特異性感知不同形式IgM的分子機制，為深入理解IgM的生物學功能奠定了基礎。

肖俊宇為該論文的通訊作者。北京大學已出站博士后李雅鑫、生命科學學院2019級博士生沈皓、前沿交叉學科研究院2019級博士生張瑞雪為該論文的共同第一作者。本研究還得到了昌平實驗室、北京大學生命科學學院啟東產業(yè)創(chuàng)新基金、中國博士后科學基金（博新計劃）、北京大學博雅博士后項目的支持。

FcμR受體對膜結合型IgM、IgM五聚體和分泌型IgM的識別模型

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