子科生物報道：密歇根大學的研究人員近日揭示了癌癥免疫治療中CTLA-4抗體誘發(fā)炎癥毒性的主要機制。在CTLA-4阻斷后，微生物反應性T細胞會在小鼠中引起結(jié)腸炎。

這項成果于2024年1月4日發(fā)表在《Science》雜志上，有望推動新一代CTLA-4抑制劑的開發(fā)，這些抑制劑將促進抗腫瘤免疫應答，而不會引發(fā)腸道疾病。

如今，癌癥免疫療法被廣泛用于一系列癌癥的治療。人們采用免疫檢查點抑制劑來促進抗腫瘤免疫應答，但它們也可能導致炎癥毒性，即免疫相關(guān)不良事件（irAE）。結(jié)腸炎就是一種常見而嚴重的不良事件，可導致治療中斷，特別是對使用CTLA-4抗體治療的患者來說。

然而，由于常規(guī)飼養(yǎng)的實驗室小鼠在使用靶向免疫檢查點的抗體治療后對腸道炎癥具有很高的抵抗力，因此，人們對免疫檢查點阻斷（ICB）誘發(fā)結(jié)腸炎的免疫學機制以及腸道微生物群的作用還不完全清楚。

在這項新研究中，密歇根大學的研究人員換了一種研究模型。他們對攜帶野生小鼠微生物群的小鼠（WildR小鼠）開展研究，看看它們是否更適合作為ICB誘導結(jié)腸炎的模型系統(tǒng)。

他們發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飼養(yǎng)的無病原體小鼠不同，在使用抗CTLA-4抗體治療后，WildR小鼠出現(xiàn)了嚴重的結(jié)腸炎，這些小鼠的炎癥組織顯示出臨床ICB相關(guān)結(jié)腸炎的幾個標志性特征。

研究結(jié)果表明，CTLA-4阻斷誘導的小鼠結(jié)腸炎依賴于腸道微生物群的組成，其驅(qū)動因素包括CD4+ T細胞不受限制的活化，以及腸道中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）被識別CTLA-4抗體Fc結(jié)構(gòu)域的受體所消耗。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，缺乏Fc結(jié)構(gòu)域的CTLA-4納米抗體可以激發(fā)抗腫瘤免疫應答，同時又不誘導結(jié)腸炎，這可能帶來了一種新策略，既能減輕腸道的不良反應，又能保留CTLA-4阻斷療法的抗腫瘤效果。

Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors