Schaaf-Yang 綜合征是一種以發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、關節(jié)攣縮以及自閉癥譜系障礙為主要特征的罕見遺傳病。MAGEL2基因的突變會導致產生截短的無功能蛋白質，影響神經元和認知發(fā)育，異常蛋白質在細胞核中逐漸積累可能會產生毒性作用，這些患者會出現先天性畸形、智力殘疾、面部特征改變、睡眠呼吸暫停和關節(jié)攣縮。更好地了解MAGEL2蛋白的功能、遺傳變異和細胞核駐留的影響，將有助于為設計患者特異性基因療法開辟新的途徑，以防止這種改變蛋白的合成，并解決SYS這種無法治療的疾病。

來自巴塞羅那大學生物學院和生物醫(yī)學研究所(IBUB)、Sant Joan de dsamu研究所(IRSJD)和罕見疾病網絡生物醫(yī)學研究中心(CIBERER)的一個團隊領導的SYS研究進展發(fā)表在《Journal of Medical Genetics》上。該團隊還出版了第一本關于沙夫-楊綜合征的臨床指南(Journal of Medical Genetics,2022)，針對醫(yī)療保健專業(yè)人員和受這種病理影響的兒童的家庭。

基因突變導致蛋白質截短

MAGEL2基因位于第15號染色體上，在神經系統(tǒng)中表達并產生MAGEL2蛋白，該蛋白參與神經元細胞質中蛋白質的逆行運輸和再循環(huán)。迄今為止，在科學文獻中已經記錄了超過80種MAGEL2基因突變，其中一些在患者中被發(fā)現是重復的。

這項用體外人類細胞進行的新研究顯示，由于基因突變，幾乎所有與Schaaf-Yang綜合征相關的截短蛋白都失去了部分分子結構，如MAGE同源結構域，這是與其他蛋白質相互作用的關鍵。C端HA標記的野生型(WT)、或截短的(p.Gln638*) MAGEL2的異源表達顯示，截短蛋白變異從正常的細胞質定位轉變?yōu)閮A向于細胞核定位。將該分析擴展到用N端FLAG標記觀察MAGEL2上的另外六個SYS突變的影響。實驗結果重復并擴展了之前的發(fā)現，表明所有截斷的MAGEL2蛋白一致地顯示出主要在細胞核定位，無論標簽的化學性質如何或者在C端或N端。與先天性多發(fā)性關節(jié)攣縮相關的突變表現出更明顯的細胞核駐留表型，表明臨床嚴重程度與核錯位程度之間存在相關性。這些結果表明截短的MAGEL2具有新形態(tài)效應，這可能與SYS的發(fā)病機制有關。

作者視角

UB遺傳學，微生物學和統(tǒng)計學教授Susanna Balcells表示：“功能性MAGEL2蛋白具有完整的分子結構，允許它們與其他蛋白質相互作用并執(zhí)行其正常的生物功能。它們通常存在于細胞質內的特定位置，主要是在與蛋白質運輸和循環(huán)有關的亞細胞區(qū)室中”“由于受到基因突變的影響，截短的蛋白質是MAGEL2蛋白的較短版本?！币虼?，被截短的蛋白質缺乏在細胞中正常工作所必需的某些區(qū)域”。Roser Urreizti說:“這個結構域的缺失可能會阻止MAGEL2正常功能的這些基本相互作用，比如它在逆行運輸和蛋白質循環(huán)中的作用。”

截斷的蛋白質傾向于在細胞核內積聚，這可能進一步加重沙夫-楊患者的癥狀。Mónica Centeno認為，“很可能，在真實的細胞環(huán)境中，合成的一些截短蛋白質也可以在細胞質內的特定位置找到，例如核內體。然而，由于它們的結構發(fā)生了改變，它們可能無法正常發(fā)揮功能?！?/p>

Schaaf-Yang綜合征患者臨床表現的嚴重程度可能與細胞核內改變蛋白的積累有關。換句話說，導致更嚴重癥狀的突變也會導致截斷的MAGEL2蛋白在細胞核中積累更多。Raquel Rabionet說:“這可以用這樣一個事實來解釋，即細胞核中截短蛋白的較高積累可能會干擾重要的核過程，并在更大程度上影響正常條件下細胞的功能。”

尋找治療沙夫-楊綜合征的方法

驅動蛋白質降解的細胞機制——例如，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)——可以幫助減少被截斷的蛋白質的負面影響，并有助于減緩病理的進展。然而，如果蛋白質的生產速度超過細胞的降解能力，異常蛋白質可能會逃脫降解并繼續(xù)發(fā)揮毒性作用。專家Aina Prat說:“在這方面，我們發(fā)現正常和截斷的MAGEL2蛋白具有非常相似的半衰期。因此，截斷的MAGEL2在細胞中是穩(wěn)定的，它可能在細胞中發(fā)揮毒性作用?！?/p>

“如果我們知道截斷的MAGEL2蛋白是如何改變細胞功能的，我們就可以制定策略來促進這些有毒蛋白的降解，恢復細胞功能或補償由它們的積累引起的代謝和信號功能障礙”，這將推動進一步的研究，為SYS患者的創(chuàng)新治療做出貢獻。