子科生物報道：匹茲堡大學(xué)研究人員在最新一期《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的兩項研究揭示了針對免疫檢查點PD1和LAG3的免疫療法如何共同激活免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了為什么針對兩個檢查點的聯(lián)合治療比僅針對PD1的單一治療能改善黑色素瘤患者的預(yù)后。

利用來自人類臨床試驗和動物模型的數(shù)據(jù)，研究人員研究了殺傷腫瘤的CD8+ T細(xì)胞的反應(yīng)。在與癌癥的長期斗爭中，免疫檢查點積聚在T細(xì)胞的表面，就像剎車一樣抑制它們的活動，使其衰竭。免疫檢查點抑制劑有助于釋放這些剎車并對抗T細(xì)胞衰竭，這已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但由于許多患者沒有反應(yīng)，因此需要更多的研究來了解如何將這些藥物結(jié)合起來以提高其有效性。

“這些研究是對免疫系統(tǒng)對阻斷PD1和LAG3的反應(yīng)的第一次深入研究，我們發(fā)現(xiàn)靶向PD1與PD1和LAG3以驚人的不同方式調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞的功能。了解這些機(jī)制與我們?nèi)绾慰紤]聯(lián)合治療和優(yōu)化哪種藥物最佳配對有關(guān)。”皮特大學(xué)免疫學(xué)系主任和杰出教授Dario A. A. Vignali博士說，他是兩篇論文的資深作者。

2022年，靶向LAG3的藥物relatlimab被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，與靶向PD1的nivolumab聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。與單獨使用納武單抗相比，這種組合已被證明可大大改善患者的預(yù)后，但根據(jù)Vignali的說法，這種增強(qiáng)抗腫瘤免疫的機(jī)制尚不清楚。這些新的研究有助于填補(bǔ)這一空白。

在第一項研究中，Vignali與共同資深作者John Kirkwood博士等人合作，進(jìn)行了一項臨床試驗，調(diào)查接受relatlimumab、nivolumab或兩種藥物治療的黑色素瘤患者的免疫反應(yīng)。

通過分析血液和腫瘤樣本，他們發(fā)現(xiàn)，與單獨使用任何一種藥物治療的患者相比，接受兩種藥物治療的患者具有增強(qiáng)的CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，這與提高的癌癥殺傷能力有關(guān)，盡管細(xì)胞保留了衰竭的特征。

Cillo說:“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，同時阻斷PD1和LAG3導(dǎo)致的變化比單獨阻斷PD1或LAG3的效果要大得多。這些發(fā)現(xiàn)表明，這些免疫檢查點抑制CD8+ T細(xì)胞功能的不同方面，這使得它們能夠以意想不到的方式協(xié)同作用?！?/p>

根據(jù)研究人員的說法，分析患者樣本的另一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，relatlimab不是惰性的。這項研究的獨特之處在于，患者最初接受了4周的治療，分別是單獨使用relatlimumab、單獨使用nivolumab或聯(lián)合使用，這使得研究人員能夠檢查每種治療方案的效果。先前的幾項研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用relatlimab不能提高抗腫瘤免疫，只有在與nivolumab聯(lián)合使用時才有效。通過展示relatlimab如何影響T細(xì)胞反應(yīng)，新發(fā)現(xiàn)表明該療法可以與其他免疫療法聯(lián)合使用以改善反應(yīng)。

合作研究人員Tullia Bruno說:“我們對這項研究感到特別興奮，因為分析是在沒有接受過免疫治療的患者的樣本上進(jìn)行的，這使我們能夠評估LAG3和PD1單獨或聯(lián)合對這些患者腫瘤內(nèi)免疫反應(yīng)的影響。這將使我們進(jìn)一步了解患者的智能免疫治療組合，希望提高療效。”

第二項研究是由Arcellx公司的資深科學(xué)家Lawrence Andrews博士和Samuel Butler博士領(lǐng)導(dǎo)的，他們使用了經(jīng)過基因改造的小鼠，使它們的CD8+ T細(xì)胞不產(chǎn)生PD1、LAG3或兩者兼有。

在黑色素瘤小鼠模型中，與缺乏PD1或LAG3的T細(xì)胞相比，缺乏兩種免疫檢查點的T細(xì)胞增強(qiáng)了腫瘤清除并提高了生存率，這加強(qiáng)了臨床試驗結(jié)果。此外，他們的實驗揭示了PD1和LAG3協(xié)同抑制抗腫瘤免疫的機(jī)制。

第三項研究發(fā)表在同一期《細(xì)胞》雜志上，由賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，Vignali是合著者，該研究與這些觀察結(jié)果一致，并提供了關(guān)于LAG3和PD1如何以不同方式促進(jìn)T細(xì)胞衰竭的額外見解。

總之，這三篇論文提供了PD1和LAG3如何單獨和聯(lián)合發(fā)揮作用的機(jī)制見解，并強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步臨床開發(fā)的機(jī)會。