?子科生物報(bào)道：SARS-CoV-2是導(dǎo)致COVID-19的病毒，它通過(guò)其刺突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體結(jié)合來(lái)感染細(xì)胞。通過(guò)抑制劑阻斷這種相互作用可以預(yù)防感染。由于這些抑制劑直接作用于病毒而不影響人類(lèi)細(xì)胞，它們可能比一些現(xiàn)有的治療方法更安全。然而，刺突蛋白的突變可以改變其結(jié)構(gòu)，降低這些抑制劑的有效性。  

在一項(xiàng)重大突破中，由東京理科大學(xué)先進(jìn)研究計(jì)劃的細(xì)胞與結(jié)構(gòu)生理實(shí)驗(yàn)室的Yoshinori Fujiyoshi教授和Shun Nakamura項(xiàng)目助理教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，與大阪醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)部微生物學(xué)與感染控制系合作，開(kāi)發(fā)了一種名為COVID-19消除性短肽抑制ACE2結(jié)合（CeSPIACE）的突變耐受性刺突蛋白抑制劑，這種抑制劑對(duì)SARS-CoV-2變體（包括奧密克戎XBB.1.5）仍然有效。這項(xiàng)研究于2025年1月24日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。  

“所有病原體蛋白，如SARS-CoV-2的刺突蛋白，都有對(duì)其功能至關(guān)重要的不變結(jié)構(gòu)，這使它們成為突變耐受性藥物的良好靶點(diǎn)，正如我們?cè)陔墓こ讨兴吹降摹！睎|京理科大學(xué)的Yoshinori Fujiyoshi博士說(shuō)。  

該團(tuán)隊(duì)針對(duì)刺突蛋白的關(guān)鍵區(qū)域——受體結(jié)合域（RBD），這一區(qū)域負(fù)責(zé)與ACE2受體結(jié)合。由于這一區(qū)域?qū)Σ《竟δ苤陵P(guān)重要，因此不太可能發(fā)生突變，使其成為理想的靶點(diǎn)。研究人員利用冷凍電鏡和X射線晶體學(xué)分析了RBD的結(jié)構(gòu)以確定靶點(diǎn)。從對(duì)突變敏感的RBD結(jié)合分子LCB1出發(fā)，他們開(kāi)發(fā)了一種由39個(gè)氨基酸組成的肽，增強(qiáng)了其穩(wěn)定性、突變耐受性和結(jié)合親和力，從而創(chuàng)造了CeSPIACE。  

CeSPIACE是一種由天然氨基酸組成的短肽。它形成一個(gè)雙螺旋束，然后自組裝成一個(gè)四螺旋束，其RBD結(jié)合位點(diǎn)暴露在外，最大限度地提高了其阻止刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合的能力。雖然CeSPIACE主要靶向ACE2結(jié)合位點(diǎn)，確保該區(qū)域外的突變不會(huì)削弱其有效性，但它還被進(jìn)一步設(shè)計(jì)為能夠識(shí)別RBD的穩(wěn)定主鏈，即使側(cè)鏈發(fā)生突變，主鏈仍保持不變。為了確保對(duì)多種變體的廣泛有效性，研究人員調(diào)整了其結(jié)合表面以適應(yīng)特定突變，例如在阿爾法變體之后的許多毒株中的Y501和野生型中的N501，使其對(duì)多種SARS-CoV-2變體有效。  

CeSPIACE對(duì)主要SARS-CoV-2變體的RBD表現(xiàn)出強(qiáng)大的結(jié)合能力，其皮摩爾（pM）親和力范圍為44 pM至928 pM。在敘利亞倉(cāng)鼠的體內(nèi)測(cè)試中，針對(duì)德?tīng)査凅w的三天鼻內(nèi)給藥治療使病毒量比未處理對(duì)照組減少了1000倍。在體外實(shí)驗(yàn)中，使用人肺源性Calu-3細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)清楚地顯示出對(duì)多種變體（野生型、阿爾法、德?tīng)査蛫W密克戎BA.5）的有效性，阻止病毒進(jìn)入預(yù)處理細(xì)胞，并防止已暴露于病毒的細(xì)胞再次感染。  

這些發(fā)現(xiàn)表明，CeSPIACE既可以作為預(yù)防性措施（預(yù)防感染）使用，也可以在接觸病毒后用于治療感染。與復(fù)雜的、生產(chǎn)成本高昂的生物抗體不同，像CeSPIACE這樣的肽更簡(jiǎn)單、更便宜、更易于生產(chǎn)，能夠在疫情爆發(fā)期間快速大規(guī)模生產(chǎn)。此外，肽在化學(xué)上更穩(wěn)定，不需要冷藏，便于全球分發(fā)。  

這種方法還可以用于開(kāi)發(fā)針對(duì)其他病毒（如流感或人類(lèi)免疫缺陷病毒）的潛在治療方法?！拔粗膫魅静⒗^續(xù)出現(xiàn)。我們開(kāi)發(fā)突變耐受性抑制劑的策略可以應(yīng)用于開(kāi)發(fā)針對(duì)其他現(xiàn)有感染或未來(lái)大流行的治療藥物，”Fujiyoshi博士說(shuō)。