?　　在生命科學研究的廣闊領域中，代謝組學逐漸嶄露頭角。代謝組全基因組關聯(lián)研究（mGWASs），也叫代謝物數(shù)量性狀位點（metQTL）分析，致力于探索遺傳變異與代謝物水平之間的關系，這對于揭示疾病的發(fā)生機制、發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點意義重大。然而，目前該領域面臨諸多挑戰(zhàn)。代謝物測量分布的偏態(tài)性，使得標準統(tǒng)計方法難以適用，因為這些方法往往需要滿足一定的分布假設。同時，缺乏統(tǒng)一、穩(wěn)健的分析方法和指南，不同研究采用的方法差異較大，導致研究結(jié)果的可靠性和可比性受到影響。在這樣的背景下，開展系統(tǒng)研究以比較不同分析方法的優(yōu)劣、確定可靠的分析策略迫在眉睫。

為了解決這些問題，來自相關研究機構(gòu)的研究人員開展了一項深入研究。他們利用兩項獨立的兒童哮喘及其父母的多組學研究數(shù)據(jù)，包括全基因組測序（WGS）和代謝組數(shù)據(jù)，旨在探究不同數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、穩(wěn)健回歸模型、排列檢驗對 mGWAS/metQTL 結(jié)果的影響，并對比群體分析和家族性分析的差異。該研究成果發(fā)表在《SCIENCE ADVANCES》上，為該領域的研究指明了方向。

研究人員開展研究時用到的主要關鍵技術(shù)方法如下：首先，利用來自遺傳學哮喘研究（GACRS）和兒童哮喘管理項目（CAMP）的樣本隊列，獲取全基因組測序數(shù)據(jù)和代謝組數(shù)據(jù)。其次，采用不同的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法，如 log10轉(zhuǎn)換、秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換等，并結(jié)合群體分析和家族性分析方法進行研究。此外，運用排列檢驗和 Huber 回歸對研究結(jié)果進行驗證。

研究結(jié)果具體如下：

1. 研究對象：分析基于 GACRS 和 CAMP 的參與者。群體分析納入 1021 名 GACRS 兒童和 712 名 CAMP 兒童；家族性分析納入 897 個 GACRS 家庭和 340 個 CAMP 家庭。GACRS 兒童較年輕、BMI 較低，且均為西班牙裔；CAMP 參與者多為歐洲血統(tǒng)。兩個隊列共測量 195 種代謝物。
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3. 五種不同的 metQTL 分析方法：研究采用五種方法，包括不同的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和群體（模型 1 - 3）、家族性（模型 4 - 5）測試。模型 1 對代謝物水平進行 log10轉(zhuǎn)換；模型 2 進行秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換；模型 3 采用兩步法；模型 4 和 5 分別對 log10轉(zhuǎn)換和秩逆正態(tài)轉(zhuǎn)換后的代謝物水平進行家族性分析。
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5. 群體分析中全基因組顯著的 SNP - 代謝物關聯(lián)：群體分析比家族性分析識別出更多的 metQTL 關聯(lián)。模型 1 識別出 159 個，模型 2 識別出 54 個，模型 3 識別出 1977 個，但模型 3 的關聯(lián)多集中于少數(shù)代謝物。
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7. 排列檢驗、Huber 回歸和在 CAMP 中的驗證：模型 2 在排列檢驗和 Huber 回歸中的表現(xiàn)優(yōu)于模型 1 和 3，其識別的 metQTL 關聯(lián)在 CAMP 中的復制率更高。模型 1 和 3 中部分關聯(lián)可能是假陽性。
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9. 潛在假陽性發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動因素：在 GACRS 中，次要等位基因頻率（MAF）是潛在假陽性關聯(lián)的主要驅(qū)動因素。模型 1 中低頻遺傳變異較多，與偏態(tài)代謝物相關；模型 3 的關聯(lián)主要由兩種偏態(tài)代謝物驅(qū)動。
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11. I 型錯誤模擬研究：模擬研究表明，標準線性回歸在分析偏態(tài)代謝物數(shù)據(jù)時，假陽性率較高，尤其是低頻 SNP。Huber 回歸和 FBAT 能更好地控制 I 型錯誤率。
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13. 家族性分析在 mGWAS 中的表現(xiàn)：家族性分析識別的 metQTL 關聯(lián)較少，但結(jié)果一致性高，在 CAMP 中的復制率高。FBAT 統(tǒng)計量對偏態(tài)分布和數(shù)據(jù)異常值具有魯棒性。
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15. 所有模型中 metQTL 關聯(lián)的一致性：三個群體模型中有 41 個共同的 metQTL 關聯(lián)，其中 34 個在 CAMP 中復制。排列檢驗中，模型間一致性更高，部分關聯(lián)已在文獻中報道。
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