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鼻咽癌（NPC）作為與EB病毒（EBV）密切相關(guān)的惡性腫瘤，呈現(xiàn)出獨(dú)特的"免疫悖論"：盡管腫瘤微環(huán)境中存在大量細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑的失敗率高達(dá)70-80%。這種矛盾現(xiàn)象背后隱藏著EBV操縱宿主免疫系統(tǒng)的精妙機(jī)制，成為腫瘤免疫治療研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心的Gerard J. Nuovo、Esmerina Tili和Carlo M. Croce團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表的研究，首次系統(tǒng)揭示了EBV通過(guò)上調(diào)miR-155同時(shí)抑制ICOSL（Inducible T-cell costimulator ligand）和MHC-I（Major Histocompatibility Complex class I）的雙重免疫逃逸機(jī)制。研究人員采用9例EBV陽(yáng)性NPC臨床樣本，通過(guò)多色熒光原位雜交（ISH）和免疫組織化學(xué)（IHC）技術(shù)，結(jié)合共定位分析，發(fā)現(xiàn)EBV感染的癌細(xì)胞特異性高表達(dá)miR-155與PDL1，卻顯著缺失ICOSL和MHC-I表達(dá)。

關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)技術(shù)：研究團(tuán)隊(duì)主要采用：1）原位雜交檢測(cè)EBER-1/2和miR-155共表達(dá)；2）免疫組化分析ICOSL、MHC-I、PDL1和CD3/ICOS的蛋白定位；3）多色熒光共定位技術(shù)驗(yàn)證分子相互作用。樣本來(lái)源于Folio Biosciences的福爾馬林固定石蠟包埋活檢組織。

EBV誘導(dǎo)miR-155特異性表達(dá)于癌細(xì)胞
通過(guò)雙色I(xiàn)SH技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)所有9例NPC標(biāo)本中，EBER-1/2陽(yáng)性癌細(xì)胞（熒光綠）與miR-155（熒光藍(lán)）呈現(xiàn)完全共定位（熒光黃），而周圍單核細(xì)胞和正常上皮均不表達(dá)miR-155。

這一發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)EBV選擇性地在癌細(xì)胞中激活miR-155表達(dá)。

免疫識(shí)別關(guān)鍵分子丟失
與相鄰正常鼻咽組織（MHC-I強(qiáng)陽(yáng)性）形成鮮明對(duì)比，EBER-1/2陽(yáng)性癌細(xì)胞幾乎完全缺失MHC-I（熒光紅）和ICOSL表達(dá)。

"挫敗T細(xì)胞"現(xiàn)象
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中，CD3+
T細(xì)胞（熒光紅）普遍表達(dá)ICOS（熒光綠），形成顯著共定位（熒光黃）。

這些本應(yīng)具有殺傷活性的T細(xì)胞，因腫瘤細(xì)胞同時(shí)缺乏ICOSL（T細(xì)胞活化必需配體）和MHC-I（抗原提呈關(guān)鍵分子），導(dǎo)致無(wú)法有效識(shí)別和清除腫瘤。

結(jié)論與意義
該研究揭示EBV通過(guò)miR-155同時(shí)抑制ICOSL和MHC-I的"雙靶點(diǎn)抑制"策略，即使面對(duì)大量浸潤(rùn)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞仍能實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何PD1/PDL1抑制劑在NPC中療效有限——單純的檢查點(diǎn)阻斷無(wú)法解決抗原提呈（MHC-I）和共刺激信號(hào)（ICOSL）的雙重缺陷。研究提出了聯(lián)合靶向治療的新思路：通過(guò)抑制miR-155恢復(fù)ICOSL和MHC-I表達(dá)，可能重新激活"挫敗T細(xì)胞"的殺傷功能。

該工作不僅為NPC免疫治療抵抗提供了機(jī)制解釋，更揭示了病毒相關(guān)腫瘤中miRNA介導(dǎo)的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性。鑒于miR-155在抗病毒和抗腫瘤免疫中的雙重作用，研究強(qiáng)調(diào)需要開(kāi)發(fā)時(shí)空特異性調(diào)控策略，為EBV相關(guān)惡性腫瘤的精準(zhǔn)免疫治療奠定理論基礎(chǔ)。（子科生物報(bào)道）