視網(wǎng)膜退行性疾病是導(dǎo)致失明的主要原因之一，全球范圍內(nèi)約有數(shù)百萬(wàn)患者因此失去視力。光感受器細(xì)胞的退化是這些疾病的核心病理特征，而代謝功能?障礙被認(rèn)為是光感受器細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素。近年來(lái)，隨著對(duì)光感受器細(xì)胞代謝功能的深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)除了葡萄糖代謝外，其它代謝途徑在光感受器細(xì)胞健康中也扮演著重要角色，谷氨酰胺代謝作為其中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)逐漸受到科學(xué)家們的關(guān)注；然而，目前關(guān)于谷氨酰胺代謝在光感受器細(xì)胞中的具體作用機(jī)制仍不明確。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志eLife上題為“Glutamine catabolism supports amino acid biosynthesis and suppresses the integrated stress response to promote photoreceptor survival”的研究報(bào)告中，來(lái)自密歇根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究探討了光感受器細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性，揭示了谷氨酰胺代謝在光感受器細(xì)胞健康中的作用機(jī)制。

研究者表示，谷氨酰胺能通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，因此通過(guò)生成缺乏GLS的桿狀光感受器細(xì)胞的小鼠模型就能用來(lái)抑制谷氨酰胺代謝；GLS的缺失會(huì)導(dǎo)致桿狀光感受器細(xì)胞迅速退化，最終完全喪失功能。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員首先通過(guò)實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）和免?疫熒光染色確認(rèn)了GLS在小鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLS主要分布在光感受器細(xì)胞的內(nèi)段；隨后他們利用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）技術(shù)監(jiān)測(cè)了GLS敲除小鼠和野生型小鼠視網(wǎng)膜厚度的變化，結(jié)果表明，GLS敲除小鼠在出生后第14天（P14）時(shí)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與野生型小鼠無(wú)顯著差異，但到了第21天（P21），GLS敲除小鼠的視網(wǎng)膜厚度顯著下降，并且隨著時(shí)間推移，光感受器細(xì)胞逐漸喪失。研究人員還通過(guò)電生理學(xué)方法（ERG）評(píng)估了光感受器細(xì)胞的功能，發(fā)現(xiàn)GLS敲除小鼠在P21時(shí)桿狀光感受器細(xì)胞的功能已經(jīng)顯著受損，并且隨著年齡增長(zhǎng)，錐狀光感受器細(xì)胞的功能也受到影響。

為了進(jìn)一步探究谷氨酰胺代謝在光感受器細(xì)胞中的作用機(jī)制，研究者進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)，GLS敲除小鼠視網(wǎng)膜中谷氨酸和天冬氨酸的水平顯著下降，這就表明，谷氨酰胺代謝對(duì)于這些非必需氨基酸的合成至關(guān)重要；而且GLS敲除小鼠視網(wǎng)膜中整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）會(huì)被激活且蛋白質(zhì)合成受到抑制。通過(guò)抑制ISR，研究人員就能成功延緩光感受器細(xì)胞的退化，因此，ISR的激活可能是光感受器細(xì)胞退化的關(guān)鍵因素之一；最后，通過(guò)補(bǔ)充天冬酰胺（由天冬氨酸合成）來(lái)評(píng)估其對(duì)光感受器細(xì)胞退化的保護(hù)作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充天冬酰胺能延緩光感受器細(xì)胞的退化。

綜上，這項(xiàng)研究首次揭示了谷氨酰胺代謝在光感受器細(xì)胞中的重要作用，證明了光感受器細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性。研究者指出，谷氨酰胺代謝不僅支持光感受器細(xì)胞的氨基酸合成，還能通過(guò)調(diào)節(jié)ISR來(lái)維持細(xì)胞的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。未來(lái)，研究人員還將進(jìn)一步探索谷氨酰胺代謝在其它視網(wǎng)膜細(xì)胞類型中的作用并評(píng)估其作為治療靶點(diǎn)的潛力。