?在當今全球健康領域，自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病正逐漸成為影響人類健康的重大挑戰(zhàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，systemic lupus erythematosus）等自身免疫性疾病的發(fā)病機制與體內免疫系統(tǒng)對自身核酸的異常識別密切相關。如今，越來越多的證據表明，RNA的異常修飾可能會觸發(fā)免疫系統(tǒng)的過度激活從而引發(fā)炎癥反應，近年來，RNA糖基化作為一種新興的RNA修飾方式，引起了科學家們的廣泛關注，這種修飾涉及在RNA分子上添加N-糖鏈，尤其是在3-(3-氨基-3-羧丙基)尿嘧啶（acp3U）這一特殊位點上；然而，RNA糖基化修飾的具體功能及其在免疫反應中的作用尚不清楚。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“RNA N-glycosylation enables immune evasion and homeostatic efferocytosis”的研究報告中，來自康涅狄格大學健康醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究揭示了RNA糖基化如何通過調節(jié)免疫系統(tǒng)來影響細胞凋亡后的清除過程及自身免疫性疾病的發(fā)病機制。



N-聚糖能保護小RNAs免受先天性免疫識別

文章中，研究人員通過一系列實驗揭示了RNA糖基化在免疫逃逸和細胞凋亡后清除過程中的重要作用；首先他們從HeLa細胞中分離出小RNA，并使用PNGase F酶去除RNA上的N-糖鏈，結果顯示，去糖基化的小RNA能強烈激活RAW巨噬細胞并誘導I型干擾素（IFNβ）產生，而未經處理的小RNA則無此效果。進一步的實驗表明，這種免疫激活作用依賴于Toll樣受體3（TLR3）和Toll樣受體7（TLR7），這兩種受體能分別識別雙鏈RNA和單鏈RNA。研究人員還發(fā)現(xiàn)，細胞表面的糖基化RNA在細胞凋亡后被巨噬細胞吞噬時能阻止內質網RNA傳感器的激活從而促進細胞凋亡后的非炎癥性清除，這一過程對于維持組織穩(wěn)態(tài)至關重要。

為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員構建了多種小鼠模型，并在這些模型中觀察到了類似的現(xiàn)象，研究者指出，去糖基化的凋亡細胞能誘導巨噬細胞產生強烈的炎癥反應，而這種反應在TLR3和TLR7基因敲除的小鼠中會顯著減弱。研究人員還通過合成含有acp3U的RNA片段進一步證實了acp3U在RNA糖基化中的關鍵作用，這些合成RNA片段能直接激活巨噬細胞并誘導I型干擾素和其它炎癥因子的產生。通過RNA測序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，去糖基化的小RNA和含有acp3U的合成RNA能誘導類似的免疫基因表達譜，其中干擾素信號通路的激活尤為顯著。

綜上，本文研究揭示了RNA糖基化在免疫逃逸和細胞凋亡后清除中的關鍵作用；通過一系列體內外實驗，研究人員證明了N-糖鏈能掩蓋RNA上的acp3U從而阻止其激活TLR3和TLR7，這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解RNA糖基化的生物學功能提供了新的視角，也為自身免疫性疾病的研究提供了新的方向。未來研究中，研究人員還將進一步探索RNA糖基化在其它疾病中的作用及開發(fā)針對RNA糖基化的潛在治療方法。