在當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究前沿領(lǐng)域，免疫療法正成為抗擊癌癥的新興希望，WHO數(shù)據(jù)顯示，癌癥是全球第二大死因，每年約有1000萬人因癌癥死亡，而免疫療法，尤其是基于樹突狀細(xì)胞（DCs）的療法，因其在激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤方面的潛力而備受關(guān)注。作為免疫系統(tǒng)的“哨兵”， 樹突狀細(xì)胞在識(shí)別和呈遞抗原、激活T細(xì)胞等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而，如何精準(zhǔn)調(diào)控樹突狀細(xì)胞的分化和功能一直是免疫學(xué)研究中的一個(gè)難題。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Immunity上題為“Anchored screening identifies transcription factor blueprints underlying dendritic cell diversity and subset-specific anti-tumor immunity”的研究報(bào)告中，來自瑞典隆德大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)方法揭示了調(diào)控樹突狀細(xì)胞多樣性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合，從而為開發(fā)新一代免疫療法提供了重要線索。

樹突狀細(xì)胞（DCs）在免疫系統(tǒng)中扮演著至關(guān)重要的角色，其不僅能識(shí)別和呈遞抗原，還能激活T細(xì)胞從而引發(fā)免疫反應(yīng)；然而，樹突狀細(xì)胞的多樣性及其在免疫反應(yīng)中的具體作用機(jī)制尚未完全明確。這項(xiàng)研究中，研究人員旨在通過系統(tǒng)性的轉(zhuǎn)錄因子篩選來揭示調(diào)控樹突狀細(xì)胞多樣性的關(guān)鍵因子，并探索其在抗腫瘤免疫中的潛在應(yīng)用。

文章中，研究人員使用了包括小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）和人類皮膚成纖維細(xì)胞（HDFs）在內(nèi)多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，同時(shí)采用先進(jìn)的基因編輯技術(shù)和細(xì)胞重編程技術(shù)，通過過表達(dá)特定的轉(zhuǎn)錄因子組合來誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化。實(shí)驗(yàn)中使用了多種轉(zhuǎn)錄因子，包括PU.1、IRF4、PRDM1、SPIB、IRF8和IKZF2等。通過流式細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）、染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）等技術(shù)，研究人員詳細(xì)分析了重編程細(xì)胞的表型和功能變化。



誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞或能利用不同的免疫機(jī)制在體內(nèi)協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫

首先他們通過陣列篩選識(shí)別出了能誘導(dǎo)傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞2型（cDC2s）和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）的轉(zhuǎn)錄因子組合；通過兩輪篩選確定了PU.1、IRF4和PRDM1為誘導(dǎo)cDC2樣細(xì)胞的關(guān)鍵因子，而SPIB、IRF8和IKZF2則驅(qū)動(dòng)pDC樣細(xì)胞的形成。研究人員使用多順反子載體將這些轉(zhuǎn)錄因子組合導(dǎo)入成纖維細(xì)胞，并通過添加四環(huán)素（Dox）來誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)從而啟動(dòng)細(xì)胞重編程過程。隨后他們通過流式細(xì)胞術(shù)和單細(xì)胞RNA測序來驗(yàn)證重編程細(xì)胞的表型和轉(zhuǎn)錄組變化；結(jié)果表明，重編程的cDC2樣細(xì)胞和pDC樣細(xì)胞不僅在表型上與天然樹突狀細(xì)胞相似，還在功能上表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。最后，研究人員進(jìn)一步在小鼠模型中驗(yàn)證了重編程細(xì)胞的抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，重編程的樹突狀細(xì)胞能顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠的生存期。

研究者表示，他們通過系統(tǒng)性的轉(zhuǎn)錄因子篩選和細(xì)胞重編程實(shí)驗(yàn)揭示了調(diào)控樹突狀細(xì)胞多樣性的關(guān)鍵因子組合。研究發(fā)現(xiàn)，PU.1、IRF4和PRDM1能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為cDC2樣細(xì)胞，而SPIB、IRF8和IKZF2則能夠誘導(dǎo)pDC樣細(xì)胞的形成，這些重編程的樹突狀細(xì)胞不僅在體外表現(xiàn)出與天然樹突狀細(xì)胞相似的表型和功能，還在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示出顯著的抗腫瘤活性，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于樹突狀細(xì)胞的新型免疫療法提供了重要的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐指導(dǎo)，未來他們還將進(jìn)一步探索這些轉(zhuǎn)錄因子在其它免疫細(xì)胞類型中的作用機(jī)制，并評(píng)估其在臨床應(yīng)用中的潛力。