?被腫瘤拿捏住的中性粒細(xì)胞，真的很邪惡。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶里的中性粒細(xì)胞胞外陷阱，會(huì)阻斷血管，導(dǎo)致腫瘤壞死，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤脫離原發(fā)灶[1]；脫離原發(fā)灶進(jìn)入血液的癌細(xì)胞，會(huì)被中性粒細(xì)胞胞外陷阱包裹/保護(hù)，從而促進(jìn)腫瘤向遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移[2]；此外，癌癥還會(huì)遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)肝臟里的中性粒細(xì)胞形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱，促進(jìn)乳腺癌的肝轉(zhuǎn)移[3]。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，被腫瘤控制的中性粒細(xì)胞，可以在原發(fā)灶促進(jìn)癌細(xì)胞脫離，在血液中保護(hù)癌細(xì)胞，在轉(zhuǎn)移灶促進(jìn)癌細(xì)胞定殖。如此為腫瘤鞍前馬后，真可謂腫瘤的好“狗腿”。
中性粒細(xì)胞的累累惡行，終于有人看不下去了。
近日，由德國(guó)杜伊斯堡-埃森大學(xué)Jadwiga Jablonska領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表一篇重要研究論文[4]。
他們發(fā)現(xiàn)促癌中性粒細(xì)胞中STAT3表達(dá)升高，且與癌癥患者預(yù)后不良相關(guān)。敲除STAT3編碼基因或者阻斷STAT3信號(hào)通路，可以恢復(fù)中性粒細(xì)胞的抗癌表型，促進(jìn)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖和活化，并增強(qiáng)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
是時(shí)候讓“迷失”的中性粒細(xì)胞“改邪歸正”了。
實(shí)際上，早在15年前，Jablonska就發(fā)現(xiàn)促瘤中性粒細(xì)胞中STAT3表達(dá)升高[5]。只不過(guò)那時(shí)這個(gè)領(lǐng)域的研究還沒(méi)那么火，因此沒(méi)有進(jìn)一步開(kāi)展后續(xù)的研究。
這一次，他們先重復(fù)了之前的實(shí)驗(yàn)，分析了不同癌癥患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)腫瘤中STAT3高表達(dá)且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)，而且腫瘤的STAT3高表達(dá)與中性粒細(xì)胞正相關(guān)。他們還初步證實(shí)STAT3信號(hào)在促腫瘤中性粒細(xì)胞中高度活躍，并可能在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用。
既然如此，那就敲除編碼STAT3的基因看看有啥影響。
于是，Jablonska團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了中性粒細(xì)胞特異性敲除STAT3編碼基因的小鼠模型。
從中性粒細(xì)胞自身的功能來(lái)看，缺失STAT3編碼基因之后，中性粒細(xì)胞的促血管生成活性降低，形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱的能力也降低；值得注意的是，中性粒細(xì)胞的表型從促癌轉(zhuǎn)變成抗癌了。從抗腫瘤活性來(lái)看，兩種腫瘤模型在STAT3編碼基因缺失的小鼠身上生長(zhǎng)受抑制，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著減少。
不難看出，打掉STAT3之后，中性粒細(xì)胞最常用的促癌工具中性粒細(xì)胞胞外陷阱被限制了，最終腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都被限制了。
既然中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常了，那CD8陽(yáng)性T細(xì)胞會(huì)受到哪些影響呢？
Jablonska團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，STAT3編碼基因特異性缺失的小鼠腫瘤模型中，腫瘤引流淋巴結(jié)中的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖顯著升高，而且處于激活狀態(tài)的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞群顯著富集。
他們還嘗試用抑制STAT3活化的藥物L(fēng)LL12處理從癌癥患者體內(nèi)提取的中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些被處理的中性粒細(xì)胞可以增強(qiáng)患者體內(nèi)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的抗腫瘤活性。
如果清除小鼠體內(nèi)的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，敲除STAT3編碼基因的抗腫瘤作用就消失了。這進(jìn)一步說(shuō)明，靶向中性粒細(xì)胞STAT3的抗腫瘤作用，是依賴于CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的。
在研究的最后，考慮到小分子藥物缺少靶向性，Jablonska團(tuán)隊(duì)測(cè)試了在體內(nèi)靶向沉默STAT3編碼基因（一種靶向反義寡核苷酸技術(shù)，CpG-Stat3ASO），是否能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
他們發(fā)現(xiàn)將CpG-Stat3ASO注射到小鼠體內(nèi)之后，抗腫瘤效果與特異性敲除中性粒細(xì)胞STAT3編碼基因類似，小鼠體內(nèi)T細(xì)胞的反應(yīng)也類似。
總的來(lái)說(shuō)，Jadwiga Jablonska團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)研究成果表明，特異性敲除中性粒細(xì)胞的STAT3編碼基因，能逆轉(zhuǎn)中性粒細(xì)胞的促癌表型，并促進(jìn)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞殺傷毒性，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。
最近幾年來(lái)，越來(lái)越多的研究指出，中性粒細(xì)胞是多種腫瘤進(jìn)展/轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵參與者。因此，這一發(fā)現(xiàn)為靶向中性粒細(xì)胞的免疫療法提供了新思路。
參考文獻(xiàn)：
[1].Adrover JM, Han X, Sun L, et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature. Published online July 16, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09278-3
[2].Szczerba BM, Castro-Giner F, Vetter M, et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature. 2019;566(7745):553-557. doi:10.1038/s41586-019-0915-y
[3].Tian P, Wu Q, He D, et al. Breast cancer induces CD62L+ Kupffer cells via DMBT1 to promote neutrophil extracellular trap formation and liver metastasis. Cell Discov. 2025;11(1):68. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41421-025-00819-8
[4].Ozel I, Sha G, B?dzińska A, et al. Neutrophil-specific targeting of STAT3 impairs tumor progression via the expansion of cytotoxic CD8+ T cells. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):279. Published 2025 Aug 30. doi:10.1038/s41392-025-02363-z
[5].Jablonska J, Leschner S, Westphal K, Lienenklaus S, Weiss S. Neutrophils responsive to endogenous IFN-beta regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model. J Clin Invest. 2010;120(4):1151-1164. doi:10.1172/JCI37223
