?其中，由gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的細胞焦亡（一種促炎性程序性細胞死亡）扮演了關(guān)鍵角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）會在線粒體和細胞膜上形成孔道，引發(fā)細胞焦亡和不受控的細胞因子釋放。最新研究表明，細胞外囊泡可將成熟的GSDMD-NT孔道轉(zhuǎn)移至鄰近細胞，從而擴散焦亡反應(yīng)，這一現(xiàn)象在膿毒癥患者中尤為顯著。

然而，目前大多數(shù)GSDMD抑制劑僅針對其上膜成孔階段，對已形成的孔道無效，而膿毒癥患者通常在此階段才接受治療。因此，亟需開發(fā)能夠阻斷已形成孔道的抑制劑。但由于孔道體積大（直徑約21納米）、表面光滑且結(jié)構(gòu)動態(tài)變化大，設(shè)計此類抑制劑極具挑戰(zhàn)性。此外，完全抑制GSDMD功能會影響其生理功能，因此需要精準調(diào)控而非完全阻斷。

為解決這一難題，來自大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點實驗室王淦（現(xiàn)就職于中國科學(xué)院成都生物所）/曾靈研究員，和昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院孟平副研究員的研究團隊合作，在著名期刊Nature Immunology上發(fā)表一篇重要研究論文。

他們利用自主開發(fā)的基于深度學(xué)習(xí)的原子生成模型（TransForPep），虛擬篩選能夠抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽類分子，并通過實驗測試了候選分子的效果，成功鑒定出能夠選擇性靶向GSDMD-NT孔道，而不影響白細胞介素-1β加工或GSDMD激活的肽類分子SK56。

實驗結(jié)果顯示，SK56可有效抑制巨噬細胞焦亡和細胞因子釋放，并在孔道形成后進入細胞，以減少線粒體損傷。值得注意的是，SK56的細胞修復(fù)作用依賴于細胞的ESCRT膜修復(fù)系統(tǒng)。此外，SK56可阻止樹突狀細胞過度激活，避免其攝取來自焦亡細胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。

在人肺泡類器官模型中，SK56阻止了焦亡反應(yīng)向鄰近細胞的擴散。在膿毒癥延遲治療模型中，SK56顯著提高了小鼠的存活率，即使是在建模已開始后4-16小時才給藥。這一發(fā)現(xiàn)表明，SK56對GSDMD-NT孔的選擇性抑制能夠在保留免疫功能的同時，阻斷破壞性炎癥反應(yīng)，為SK56用于膿毒癥的臨床治療，提供了清晰可行的時間節(jié)點和干預(yù)途徑。

SK56為炎癥驅(qū)動性疾?。ㄈ缒摱景Y、慢性炎癥和自身免疫性疾?。┑木珳手委熖峁┝诵碌暮蜻x藥物，能夠在焦亡反應(yīng)開始后阻斷孔道并保護免疫功能，有望重新定義相關(guān)疾病的治療策略。該研究還展示了人工智能引導(dǎo)的肽類設(shè)計在靶向“不可成藥”生物結(jié)構(gòu)中的潛力，為生物藥物開發(fā)開辟了新途徑。

雖然研究數(shù)據(jù)提供了有力的機制解析，但實驗?zāi)Ｐ蜕形赐耆M自然感染的復(fù)雜性，尤其是系統(tǒng)性免疫調(diào)控環(huán)境。未來，團隊將進一步探索SK56在自然感染或創(chuàng)傷模型中的效果，研究其治療窗口及與現(xiàn)有抗炎藥物的協(xié)同作用，并闡明SK56與GSDMD-NT孔道相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

值得一提的是，團隊最初的問題是：能否在不損害免疫防御功能的前提下選擇性限制細胞焦亡，從而開發(fā)針對炎癥性疾病的靶向療法？而SK56的發(fā)現(xiàn)遠超預(yù)期——它甚至在焦亡反應(yīng)開始后依然有效，挑戰(zhàn)了“焦亡一旦觸發(fā)即不可逆”的傳統(tǒng)認知。這一突破不僅拓展了SK56的治療潛力，也為其他炎癥驅(qū)動性疾病的治療提供了新思路。研究團隊成員透露，“這讓我們重新思考：人類或許能更聰明地‘與炎癥共處’，而非一味壓制它?！?br>
文章使用的AI模型和訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫已免費開源。多肽SK56已申請國家發(fā)明專利（專利受理號：202310315378X）。本研究由大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點實驗室，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管重點實驗室，中國科學(xué)院成都生物研究所，西南大學(xué)的多學(xué)科團隊合作完成。大坪醫(yī)院孫劍會高級工程師和昆明市延安醫(yī)院楊俊助理研究員為論文共同第一作者。創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點實驗室主任蔣建新院士，昆明市延安醫(yī)院云南省心血管疾病重點實驗室、心血管外科李亞雄主任，昆明市延安醫(yī)院心血管內(nèi)科CCU曲海主任提供了詳細的臨床診療理論與基礎(chǔ)研究指導(dǎo)。大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點實驗室王淦研究員（現(xiàn)就職于中國科學(xué)院成都生物研究所），昆明市延安醫(yī)院云南省心血管重點實驗室常務(wù)副主任孟平副研究員和大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點實驗室曾靈研究員為論文通訊作者。項目受國家自然基金委青年科學(xué)項目（B,C）、面上、地區(qū)聯(lián)合基金，國家國防科技工業(yè)局國防卓青基金，云南省心血管系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、云南省心血管疾病重點實驗室和重慶市地區(qū)基金支持。