精神分裂癥作為一種慢性嚴(yán)重精神障礙，不僅嚴(yán)重擾亂患者認(rèn)知、情緒與行為，更讓約30%患者面臨“治療困境”——對常規(guī)抗精神病藥物無應(yīng)答，發(fā)展為難治性精神分裂癥。這類患者自殺風(fēng)險顯著升高，且常伴隨持續(xù)陽性癥狀、絕望感與抑郁共病，給個人、家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

近日，發(fā)表于Brain Behav Immun的一項研究Dysregulated oxidative stress and lactate levels in treatment-resistant schizophrenia，從血漿外泌體切入，深入解析難治性精神分裂癥的病理機(jī)制，為突破治療瓶頸帶來新希望。

研究納入29名難治性精神分裂癥患者、29名非難治性精神分裂癥患者及31名健康對照者，均為漢族右利手，年齡18-50歲。通過分析血漿來源外泌體發(fā)現(xiàn)，難治性與非難治性患者的外泌體均可使正常小鼠出現(xiàn)精神分裂癥核心行為缺陷，如85dB/30ms前脈沖刺激下的前脈沖抑制受損，以及三箱社交測試中社交認(rèn)知功能紊亂；其中難治性患者外泌體還會導(dǎo)致小鼠在曠場實驗中中央?yún)^(qū)停留時間顯著減少，提示更強(qiáng)的焦慮樣行為傾向。與之相反，健康對照者的外泌體可有效改善MK-801誘導(dǎo)精神分裂癥模型小鼠的癥狀，不僅能恢復(fù)前脈沖抑制功能，還能逆轉(zhuǎn)社交障礙與認(rèn)知缺陷，效果與抗精神病藥物奧氮平相當(dāng)。

Fig. 1. 正常小鼠尾靜脈注射血漿來源外泌體后的行為異常

在細(xì)胞層面，難治性與非難治性患者的外泌體均會破壞海馬神經(jīng)元樹突結(jié)構(gòu)，減少樹突分支數(shù)量與總長度，降低Sholl分析中的樹突交叉數(shù)；同時還會誘導(dǎo)小鼠海馬齒狀回星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞活化，表現(xiàn)為GFAP+與Iba1+細(xì)胞密度升高，且難治性患者外泌體引發(fā)的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng)烈。體外實驗進(jìn)一步證實，這類外泌體會顯著促進(jìn)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖與凋亡，其中難治性患者外泌體的作用更突出。

Fig. 2. 精神分裂癥患者外泌體改變樹突棘密度并誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性

蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了關(guān)鍵分子機(jī)制：難治性患者外泌體中存在缺氧、無氧糖酵解與氧化應(yīng)激相關(guān)的獨特蛋白特征——氧轉(zhuǎn)運蛋白（HBG1、HBB等）與抗氧化蛋白（PRDX2、CAT等）表達(dá)顯著降低，而無氧糖酵解關(guān)鍵酶（ALDOA、LDHA、PKM等）表達(dá)升高。這一變化導(dǎo)致患者血漿乳酸水平升高、PRDX2含量降低，且乳酸水平與認(rèn)知功能（如工作記憶、視覺學(xué)習(xí)）呈負(fù)相關(guān)，PRDX2水平與陰性癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示這些分子變化與疾病臨床表型密切相關(guān)。在動物與細(xì)胞模型中，外泌體處理也會引發(fā)類似的糖酵解酶上調(diào)與乳酸積累，其中難治性患者外泌體誘導(dǎo)的代謝紊亂更顯著。

Fig. 3. 難治性和非難治性精神分裂癥患者外泌體中缺氧、無氧糖酵解和氧化應(yīng)激的蛋白質(zhì)組特征

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步驗證了代謝調(diào)節(jié)的治療潛力。對MK-801模型小鼠使用乳酸生成抑制劑二氯乙酸（DCA）治療7天后，小鼠的精神分裂癥樣行為得到顯著改善：前脈沖抑制功能恢復(fù)正常，社交新穎性偏好與新物體識別記憶提升，工作記憶也有所改善；同時，海馬神經(jīng)元的樹突棘密度與總樹突長度被逆轉(zhuǎn)至接近正常水平，其療效與奧氮平相當(dāng)，且未引發(fā)明顯運動副作用。

Fig. 4. 二氯乙酸治療改善MK-801誘導(dǎo)的精神分裂癥樣行為和樹突棘缺陷

該研究不僅明確了血漿外泌體作為難治性精神分裂癥病理信號載體的作用，更揭示了乳酸代謝紊亂與氧化應(yīng)激在疾病發(fā)生中的核心地位。這些發(fā)現(xiàn)為臨床提供了新的潛在生物標(biāo)志物（如乳酸、PRDX2），也為治療開辟了新方向——以二氯乙酸為代表的乳酸代謝調(diào)節(jié)劑，有望成為難治性精神分裂癥患者的替代治療選擇，為破解這類患者的治療難題提供了關(guān)鍵實驗依據(jù)與清晰研究路徑。