?免疫療法徹底改變了腫瘤治療的臨床模式。靶向 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑（ICI）持續(xù)獲得美國 FDA 批準，用于腫瘤的單藥治療和聯(lián)合治療。然而，這些方法在晚期腫瘤患者中的臨床獲益有限?？傮w而言，晚期腫瘤的體細胞突變率低，浸潤淋巴細胞少，PD-L1 表達水平低，這些特征表明腫瘤在免疫學上屬于“冷腫瘤”。

已發(fā)現(xiàn)多種免疫細胞因子可調控 T 細胞的擴增、存活和功能，其中包括 IL-2、IL-7、IL-12 和 IL-15，它們有望將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，與免疫檢查點抑制劑協(xié)同作用，可增強抗腫瘤反應。

然而，它們在臨床上的應用受到諸多技術難題、安全性顧慮、多效性影響以及在晚期腫瘤中觀察到的療效欠佳等因素的阻礙。盡管已開發(fā)出多種策略來增強它們的、靶向性或聯(lián)合治療，但高昂的合成和產品生產成本、有限的持久性以及預期療效不足，需要進一步改進策略來充分發(fā)揮免疫細胞因子和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的潛力。

2025 年 10 月 10 日，陸軍軍醫(yī)大學連繼勤、鄒全明、楊明珍作為通訊作者（牛頓等人為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Local delivery of IL-15 and anti-PD-L1 nanobody by in vitro-transcribed circILNb elicits superior antitumor immunity in cold tumors 的研究論文。

該研究利用體外轉錄的 circILNb 介導的局部遞送 IL-15 和 抗 PD-L1 納米抗體，在對常規(guī)免疫療法不敏感的“冷腫瘤”中激活了強大的抗腫瘤免疫。

免疫細胞因子（IC）和免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合療法的臨床轉化，受到晚期惡性腫瘤復發(fā)、全身毒性以及高昂的研究和合成成本的限制。

circILNb 通過生物素-親和素純化系統(tǒng)（BAPS）進行純化，并被封裝在脂質納米顆粒（LNP）中。瘤內注射 LNP 遞送的 circILNb，可實現(xiàn)原位蛋白表達，激活已存在的 CD8+ T 細胞和 NK 細胞，從而實現(xiàn)局部腫瘤控制，相比蛋白質療法，circILNb 在局部腫瘤控制方面表現(xiàn)出更優(yōu)越的效果。此外，樹突狀細胞（DC）負載循環(huán)系統(tǒng)中的 circILNb 并遷移至腫瘤引流淋巴結，啟動抗原特異性 CD8+ T 細胞的活化，從而引發(fā)強烈的全身性免疫反應，實現(xiàn)遠端腫瘤控制。

這項研究突顯了 circCV-B3 載體和 BAPS 作為 circRNA 工程方法的潛力，并證實了 circILNb 可作為腫瘤免疫治療的非蛋白質類治療策略。