?全球超 2.8 億人受抑郁癥困擾，近一半患者對(duì)現(xiàn)有藥物沒(méi)反應(yīng)——長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家多聚焦血清素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)異常，卻始終無(wú)法破解所有抑郁謎題。

如今，韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Science Advances》的研究，為抑郁癥找到了全新 “病因”：大腦前額葉皮層中一種微小糖鏈的異常，可能才是誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵。這項(xiàng)研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，證明抑郁不只是 “化學(xué)失衡”，還可能是大腦細(xì)胞表面的糖鏈 “掉了糖衣”。



我們的大腦細(xì)胞表面，覆蓋著一層由糖類分子構(gòu)成的 “糖衣”——糖基化修飾，它們像細(xì)胞的 “身份證”，調(diào)控蛋白質(zhì)功能、細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)傳遞。其中 O-糖基化是重要修飾方式，而唾液酸是 O-糖鏈的關(guān)鍵組成部分，負(fù)責(zé)維持糖鏈穩(wěn)定性。

過(guò)去，糖基化在癌癥、阿爾茨海默病中已有研究，但在抑郁癥中的作用一直是空白。研究團(tuán)隊(duì)用慢性可變應(yīng)激（CVS）構(gòu)建抑郁小鼠模型，通過(guò)高分辨率質(zhì)譜分析小鼠 9 個(gè)腦區(qū)的 O-糖鏈，發(fā)現(xiàn)只有前額葉皮層（mPFC）的唾液酸修飾顯著減少，負(fù)責(zé)添加唾液酸的酶 ——St3gal1 的表達(dá)量也驟降。更特別的是，這種變化具有 “性別差異”：雌性抑郁小鼠的腦區(qū)中，St3gal1 表達(dá)并未改變，說(shuō)明男性可能對(duì)壓力誘導(dǎo)的糖鏈異常更敏感。

為驗(yàn)證 St3gal1 的作用，研究團(tuán)隊(duì)做了兩組關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)：在健康雄性小鼠的前額葉皮層中，用病毒載體沉默 St3gal1 基因，即使沒(méi)有任何壓力，這些小鼠也出現(xiàn)了明顯的抑郁樣行為——在新環(huán)境中不敢進(jìn)食（新奇抑制攝食試驗(yàn)）、對(duì)蔗糖水失去興趣（快感缺乏），但運(yùn)動(dòng)能力和基礎(chǔ)焦慮未受影響；反之，給抑郁小鼠的前額葉皮層過(guò)表達(dá) St3gal1，10 天后小鼠的抑郁癥狀顯著緩解，在尾懸試驗(yàn)中主動(dòng)掙扎時(shí)間變長(zhǎng)，對(duì)新環(huán)境進(jìn)食的恐懼也減輕了。這說(shuō)明 St3gal1 不只是抑郁的 “標(biāo)志物”，更是直接調(diào)控抑郁行為的 “開關(guān)”。



研究抑郁癥中腦糖基化作用的功能組學(xué)策略

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，St3gal1 的減少會(huì)直接影響一種關(guān)鍵突觸蛋白——神經(jīng)連接蛋白 2（NRXN2）。NRXN2 是神經(jīng)元表面的黏附蛋白，負(fù)責(zé)維持突觸結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，尤其對(duì)抑制性神經(jīng)元（釋放 GABA 的神經(jīng)元）功能至關(guān)重要。通過(guò)糖蛋白組學(xué)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) St3gal1 能給 NRXN2 的 1584 位蘇氨酸（T1584）添加唾液酸糖鏈，當(dāng) St3gal1 減少，NRXN2 的糖鏈脫落，導(dǎo)致其無(wú)法正常工作，抑制性突觸的信號(hào)傳遞受阻，前額葉皮層的神經(jīng)回路失衡。電生理實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，抑郁小鼠前額葉皮層的微小抑制性突觸后電流（mIPSC）頻率顯著降低，而過(guò)表達(dá) St3gal1 后，這一指標(biāo)能恢復(fù)正常，說(shuō)明糖鏈修復(fù)可重建神經(jīng)回路平衡。

更令人振奮的是，研究還發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氯胺酮的起效，可能也與 St3gal1 有關(guān)。給抑郁小鼠注射氯胺酮后，其前額葉皮層的 St3gal1 表達(dá)不再下降，抑郁癥狀也隨之緩解，這暗示氯胺酮可能通過(guò)保護(hù) St3gal1 通路發(fā)揮作用，為 “糖基化調(diào)控” 成為抗抑郁新靶點(diǎn)提供了更多證據(jù)。

這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了糖生物學(xué)在抑郁癥領(lǐng)域的空白，更給難治性抑郁患者帶來(lái)新希望。過(guò)去，抑郁癥常被誤解為 “意志薄弱”，而這項(xiàng)研究明確其有扎實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)——大腦糖鏈的微小異常，就可能讓情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng) “斷電”。

未來(lái)，科學(xué)家可針對(duì) St3gal1 開發(fā)診斷工具，通過(guò)檢測(cè)血液或腦脊液中的 St3gal1 水平，更早發(fā)現(xiàn)抑郁風(fēng)險(xiǎn)；還能設(shè)計(jì)靶向藥物，修復(fù)前額葉皮層的糖鏈異常，為那些對(duì)傳統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)藥物無(wú)效的患者，開辟全新治療路徑。當(dāng)我們終于看清大腦中這些 “糖密碼”，或許離真正理解、戰(zhàn)勝抑郁癥就不遠(yuǎn)了。