雖然很多癌癥一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是中晚期，但是癌癥并不是突然出現(xiàn)的。

大多數(shù)癌癥都是從癌前細(xì)胞歷經(jīng)數(shù)年、甚至數(shù)十年發(fā)展而來的。不過，當(dāng)前圍繞癌癥的研究主要集中于中晚期階段，對(duì)于早期階段和癌前階段研究較少，這也大大限制了癌癥預(yù)防手段的開發(fā)。

肝癌?是一種惡性程度非常高的癌種，它往往起源于發(fā)生肝硬化?的肝臟的異型增生結(jié)節(jié)（DN）。如果能搞清楚異型增生結(jié)節(jié)中的癌前細(xì)胞進(jìn)展成肝癌的機(jī)制，就有望找到預(yù)防肝癌發(fā)生的靶點(diǎn)，并開發(fā)出預(yù)防肝癌的藥物。

近日，由重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院錢程、莊娜和單娟娟領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《自然·癌癥》上發(fā)表一篇重要研究論文[1]，有望為肝癌的預(yù)防提供新思路。

他們發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2D（MEF2D）的癌前細(xì)胞，能夠重編程肝臟駐留巨噬細(xì)胞——庫(kù)普弗細(xì)胞，促進(jìn)庫(kù)普弗細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎型并釋放IL-6等細(xì)胞因子，進(jìn)而增強(qiáng)癌前細(xì)胞中的促瘤程序。他們還發(fā)現(xiàn)，如果能阻斷庫(kù)普弗細(xì)胞的重編程，就可以降低微環(huán)境炎癥，從而抑制小鼠肝臟腫瘤的發(fā)生。

不難看出，這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的早期預(yù)防或干預(yù)提供了新思路。重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的向俊宇、倪元麗和余家駿是論文的共同第一作者。

為了找到啟動(dòng)腫瘤發(fā)生、決定癌前細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因子，研究人員先對(duì)幾個(gè)早期肝癌數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了差異表達(dá)基因分析，很快就將目標(biāo)鎖定在了轉(zhuǎn)錄因子MEF2D上。

具體而言，與健康肝臟相比，異型增生結(jié)節(jié)的肝細(xì)胞中MEF2D水平顯著升高，并在肝硬化組織內(nèi)形成MEF2D陽性異型增生灶。此外，腫瘤旁肝硬化組織構(gòu)成了癌前微環(huán)境；而且腫瘤旁癌前微環(huán)境中高水平的MEF2D陽性肝細(xì)胞，與術(shù)后長(zhǎng)期癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究人員認(rèn)為，以上發(fā)現(xiàn)表明MEF2D可能在癌癥啟動(dòng)階段調(diào)控癌前細(xì)胞的整個(gè)發(fā)育過程。

為了證實(shí)上述猜想，研究人員基于多種肝癌小鼠模型展開了研究。研究結(jié)果顯示，MEF2D在癌前細(xì)胞的形成和惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著重要作用。具體而言，肝細(xì)胞的MEF2D編碼基因缺失，會(huì)減緩強(qiáng)致癌物誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化，并且在某些情況下完全阻斷了抑癌基因Pten缺失誘發(fā)的腫瘤發(fā)生。

那MEF2D又是如何驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的呢？多組學(xué)分析結(jié)果顯示，MEF2D并不作用于癌前細(xì)胞中的致癌突變，而是引發(fā)廣泛的表觀遺傳重編程，以激活癌前細(xì)胞的致癌和分泌特征，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

考慮到MEF2D影響了癌前細(xì)胞的分泌表型，這可能會(huì)影響癌前微環(huán)境。在經(jīng)過大量的分析之后，研究人員將研究聚焦在肝臟的巨噬細(xì)胞——庫(kù)普弗細(xì)胞上。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，癌前微環(huán)境中的庫(kù)普弗細(xì)胞上主要有兩個(gè)亞型，分別是KC1和KC2。它們雖然在命名上與巨噬細(xì)胞的M1和M2類似，但是在功能上完全不能對(duì)應(yīng)。

在這個(gè)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，KC2其實(shí)是KC1的祖細(xì)胞，MEF2D陽性癌前細(xì)胞可以通過激活KC2上的NRP1，激活下游mTORC1信號(hào)通路，促進(jìn)KC2極化成KC1，而KC1有非常強(qiáng)的促炎功能；此外，MEF2D陽性癌前細(xì)胞還會(huì)通過釋放VEGF作用于KC2細(xì)胞上的FLT1，進(jìn)而激活下游AKT通路，促進(jìn)KC2的存活。

值得注意的是，被MEF2D陽性癌前細(xì)胞誘導(dǎo)出來的促炎KC1，會(huì)通過釋放細(xì)胞因子IL-6等，促進(jìn)MEF2D陽性癌前細(xì)胞的增殖；不過，IL-6的這種促癌作用，只對(duì)MEF2D陽性癌前細(xì)胞有效，對(duì)MEF2D缺失的癌前細(xì)胞無效。這說明，IL-6進(jìn)一步啟動(dòng)了MEF2D開啟的促癌程序。

既然搞清楚了肝癌啟動(dòng)階段的重要分子機(jī)制，接下來要解決的問題就是：阻斷這個(gè)過程，是否可以預(yù)防肝癌的發(fā)生。由于目前還沒有靶向MEF2D的藥物，而且完全耗竭庫(kù)普弗細(xì)胞也無法抑制肝癌的發(fā)生，希望就在抑制KC2往KC1轉(zhuǎn)化上。因此，NRP1就成了有潛力的治療靶點(diǎn)。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，用NRP1特異性抑制劑處理藥物誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型，可以有效降低KC1/KC2比值和KC1數(shù)量，從而減少癌前肝臟中異型增生結(jié)節(jié)的數(shù)量，甚至降低早期肝癌和晚期肝癌的發(fā)生率。因此，靶向庫(kù)普弗細(xì)胞的NRP1信號(hào)通路，可以防止MEF2D陽性癌前細(xì)胞引發(fā)的腫瘤。

總的來說，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究人員，聚焦于肝癌的癌前階段，揭示了驅(qū)動(dòng)癌前細(xì)胞進(jìn)展成肝癌的重要分子機(jī)制，加深了我們對(duì)肝癌發(fā)生的認(rèn)知。更重要的是，圍繞這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)的信號(hào)通路，有望開發(fā)出降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)?的新方法，這對(duì)于肝硬化患者而言，無疑是福音。

參考文獻(xiàn)：

[1].Xiang J, Ni Y, Yu J, et al. MEF2D-expressing cancer precursors reprogram tissue-resident macrophages to support liver tumorigenesis. Nat Cancer. Published online October 23, 2025. doi:10.1038/s43018-025-01059-1