?β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)是阿爾茨海默?。ˋD）的兩大病理標(biāo)志。這兩種病理密切相關(guān)，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說指出，Aβ沉積會引發(fā)tau蛋白纏結(jié)的發(fā)展，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變、認(rèn)知損傷和癡呆。

那么Aβ與tau之間到底是怎樣的關(guān)系呢？

今日，《阿爾茨海默病與癡呆》雜志發(fā)表了來自拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心科研團隊的論文，研究者們分析了AD患者的腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)RAC1和ATP1A3兩種蛋白共同介導(dǎo)了10.1%的Aβ沉積和tau纏結(jié)之間的關(guān)聯(lián)，這些中介蛋白可能為AD治療提供新的靶點。

?

Aβ蛋白可以與多種蛋白質(zhì)以不同的形式結(jié)合，包括載脂蛋白E（APOE）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）、α7-煙堿乙酰膽堿受體 （α7nAChR） 和朊病毒蛋白等。研究者猜測，這些Aβ結(jié)合蛋白可能參與介導(dǎo)Aβ沉積與tau纏結(jié)之間的關(guān)系。

本研究的樣本來自兩項基于社區(qū)的縱向衰老臨床病理學(xué)研究，分析了參與者的大腦組織病理和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，共計850名參與者，中位死亡年齡近90歲，中位尸檢間隔為6.5小時，三分之二符合AD病理診斷。

在此前的臨床前研究中，有52種蛋白被鑒定為Aβ結(jié)合蛋白。不過在AD研究中，實驗動物的病理表現(xiàn)與人類有一定差別，這52個蛋白中有34個在人類腦組織中檢測到，15個表現(xiàn)出與tau纏結(jié)的相關(guān)性。

研究者分析了這些Aβ結(jié)合蛋白在Aβ和tau蛋白之間扮演的角色，識別出兩類關(guān)鍵蛋白：介導(dǎo)Aβ與tau結(jié)合的蛋白（RAC1、ATP1A3、SYNGAP1、GRIA2/RTN4R），以及被Aβ介導(dǎo)與tau結(jié)合的蛋白（APOE、CLU、ITGB2、LRP1/GRM5）。

其中，Ras相關(guān)C3肉毒桿菌毒素底物1（RAC1）和鈉/鉀轉(zhuǎn)運ATP酶亞基α-3（ATP1A3）觀察到最強的介導(dǎo)效應(yīng)，它們共同介導(dǎo)了10.1%的Aβ和tau之間的關(guān)聯(lián)。這個占比并不算高，其他中介蛋白仍有待鑒定。

RAC1是一種位于質(zhì)膜中的Rho GTP酶結(jié)合蛋白。與GTP結(jié)合后，RAC1被激活，并通過效應(yīng)蛋白影響下游靶標(biāo)，參與運動、細(xì)胞分裂和形態(tài)發(fā)生等細(xì)胞功能。研究者猜測，RAC1介導(dǎo)Aβ和tau之間的關(guān)聯(lián)，可能是通過肌動蛋白和微管之間的串?dāng)_以及tau與兩種蛋白質(zhì)的相互作用。此外，RAC1可能誘導(dǎo)的SET蛋白易位和tau蛋白的過度磷酸化。

ATP1A3亞基位于神經(jīng)元細(xì)胞膜，負(fù)責(zé)維持跨細(xì)胞膜的鈉平衡并保持靜息動作電位。此前有研究表明ATP1A3與Aβ和tau之間存在直接相互作用。

APOE和CLU等蛋白先前被證明可以與Aβ結(jié)合并影響其聚集和清除。研究者的分析結(jié)果顯示，APOE和CLU等蛋白為胞外Aβ的積累提供了環(huán)境，繼而由RAC1和ATP1A3等蛋白完成胞外Aβ和胞內(nèi)tau的連結(jié)。

該研究是一項觀察性研究，鑒定到的關(guān)聯(lián)蛋白具體在Aβ和tau病理進展中扮演什么角色，還需要進一步的實驗討論。