當(dāng)負(fù)面情緒突然像漩渦一樣把人往里卷、自己無(wú)力脫身的時(shí)候，是否會(huì)想，有沒有什么像是止痛藥一樣吃了立馬見效的抗抑郁藥？

目前還沒有。

在抑郁癥治療領(lǐng)域，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）雖然應(yīng)用廣泛，卻存在一個(gè)顯著的短板——起效緩慢，患者往往需要等待數(shù)周才能感受到癥狀的緩解。究其根源，問題出在大腦內(nèi)一種關(guān)鍵的5-HT1A受體上。這種受體在大腦中分布廣泛，且因其位置不同，功能截然相反。

在背縫核區(qū)，該受體作為自身受體存在。它位于合成5-羥色胺的神經(jīng)元上。當(dāng)它被激活時(shí)，會(huì)直接抑制神經(jīng)元的電活動(dòng)和5-羥色胺的釋放。這導(dǎo)致傳統(tǒng)SSRIs類藥物在用藥初期，在提升5-羥色胺水平的同時(shí)，也觸發(fā)了這一抑制機(jī)制，從而抵消了治療效果，造成顯著的起效延遲。

而在海馬體和前額葉皮層等情緒調(diào)節(jié)腦區(qū)，5-HT1A受體則作為異源受體發(fā)揮作用。激活這些受體被證實(shí)能夠直接產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，是治療期望達(dá)到的最終目標(biāo)。

長(zhǎng)期以來，藥物研發(fā)的困境在于無(wú)法區(qū)分這兩種功能相反的受體。近日，一項(xiàng)發(fā)表于頂刊《細(xì)胞》的研究帶來了突破性的解決方案。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的曹燦、薛天與天津醫(yī)科大學(xué)的陳賀合作，另辟蹊徑，想到既然無(wú)法從結(jié)構(gòu)上區(qū)分自身受體和異源受體，那么可以從其下游通路入手——已有研究結(jié)果顯示，5-HT1A受體下游主要偶聯(lián)的G蛋白亞型存在偏好，自身受體主要通過Gi3蛋白介導(dǎo)抑制作用，而異源受體則主要通過GoA蛋白傳遞“治郁”信號(hào)。

他們利用這一點(diǎn)對(duì)現(xiàn)有藥物的激活機(jī)制進(jìn)行分析并進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功設(shè)計(jì)出一種名為TMU4142的選擇性激動(dòng)劑，該藥物對(duì)GoA信號(hào)通路表現(xiàn)出高度偏好性，同時(shí)有效規(guī)避Gi3通路的激活，在小鼠模型中展現(xiàn)出了快速起效的強(qiáng)大抗抑郁效果。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先利用生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)，系統(tǒng)性地繪制了七種已知5-HT1A受體激動(dòng)劑的G蛋白激活圖譜，以精準(zhǔn)區(qū)分它們對(duì)不同G蛋白亞型的激活情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁螺環(huán)酮、吉哌隆、維拉唑酮等臨床常用藥物屬于完全激動(dòng)劑，雖然能有效激活GoA，但對(duì)Gi3同樣保持著很強(qiáng)的激活能力，這解釋了它們?cè)谂R床應(yīng)用時(shí)為何存在延遲效應(yīng)。

而本質(zhì)上屬于β-腎上腺素受體阻滯劑的吲哚洛爾表現(xiàn)非常特殊，只有它是非完全激動(dòng)劑，激活GoA的能力比不了上述幾位，對(duì)Gi3的激活作用也是微乎其微。這種獨(dú)特的偏置特性與其臨床觀察相吻合，即單藥無(wú)法用于抗抑郁，卻能用于加速5-HT1A受體激動(dòng)劑起效。

為從結(jié)構(gòu)層面理解這種選擇性是如何產(chǎn)生的，研究團(tuán)隊(duì)借助了單顆粒冷凍電鏡技術(shù)。分析結(jié)果顯示，Gi3蛋白實(shí)際上相對(duì)來說更難被激活，這是因?yàn)槠涞鞍咨弦粋€(gè)獨(dú)特的α4-β6環(huán)結(jié)構(gòu)會(huì)頂在受體的跨膜區(qū)6（TM6）上，使其需要發(fā)生更大的構(gòu)象變化才能被激活，如同一把需要更大力氣才能擰動(dòng)的鎖；GoA蛋白則沒有這個(gè)阻礙，更容易被打開。

吲哚洛爾的效力不足，原因在于其與5-HT1A受體結(jié)合時(shí)，會(huì)和受體上S199與N386兩個(gè)氨基酸形成特殊的相互作用，這種過于緊密的結(jié)合方式限制了受體轉(zhuǎn)向完全激活狀態(tài)，導(dǎo)致其效力僅為完全激動(dòng)劑的一半。

在弄清結(jié)構(gòu)之后，研究團(tuán)隊(duì)決定以吲哚洛爾為核心骨架設(shè)計(jì)藥物，目標(biāo)是在增強(qiáng)其對(duì)GoA效力和選擇性的同時(shí)，最大限度地削弱其對(duì)Gi3及其他脫靶靶點(diǎn)的活性。他們通過在吲哚洛爾的結(jié)構(gòu)上巧妙地連接出來自丁螺環(huán)酮的次級(jí)藥效團(tuán)，并反復(fù)優(yōu)化其連接鏈的長(zhǎng)度，最終成功合成了候選分子TMU4142。

隨后的功能驗(yàn)證結(jié)果令人振奮。TMU4142對(duì)GoA表現(xiàn)出近乎完全的激動(dòng)活性，而對(duì)Gi3的激活能力則極弱，成功實(shí)現(xiàn)了GoA偏好性的設(shè)計(jì)初衷。它不僅對(duì)5-HT1A受體本身具有高度選擇性，幾乎不作用于其他血清素、多巴胺受體及β-腎上腺素能受體，顯示出較低的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，而且其作用純粹通過G蛋白通路介導(dǎo)，不招募β-抑制蛋白。

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中，TMU4142在慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中展現(xiàn)了快速且強(qiáng)效的抗抑郁作用。單次給藥僅30分鐘后，小鼠在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間就顯著縮短。在新奇環(huán)境抑制攝食實(shí)驗(yàn)中，TMU4142在給藥后1小時(shí)就能顯著改善小鼠的焦慮抑郁樣行為，這一快速起效的特性與經(jīng)典SSRI氟西汀形成了鮮明對(duì)比，后者需要連續(xù)給藥14天才能觀察到類似效果。

利用先進(jìn)的光纖光度記錄技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)更是直接觀察到，在發(fā)揮抗抑郁作用的劑量下，TMU4142并未降低大腦背縫核區(qū)的5-羥色胺水平，也沒有抑制血清素神經(jīng)元的自發(fā)放電。這一結(jié)果與丁螺環(huán)酮等能強(qiáng)烈激活自身受體并導(dǎo)致5-羥色胺水平驟降的藥物形成了鮮明對(duì)比，直接證明TMU4142確實(shí)成功繞開了自身受體介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路。

這項(xiàng)研究不僅為我們帶來了一個(gè)極具潛力的快速抗抑郁候選藥物，還提供了一個(gè)重要的藥物設(shè)計(jì)思路。對(duì)于像5-HT1A受體這樣在不同腦區(qū)執(zhí)行相反功能的受體，我們可以通過精確靶向其下游特定的G蛋白信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，從而達(dá)到“揚(yáng)其長(zhǎng)，避其短”的治療目的。

當(dāng)然，將TMU4142真正推向臨床還有很長(zhǎng)的路要走，包括更全面的脫靶效應(yīng)評(píng)估、口服給藥的研究以及長(zhǎng)期安全性驗(yàn)證。但毋庸置疑，這項(xiàng)工作為攻克抑郁癥治療中“起效延遲”這一核心難題，點(diǎn)亮了一條充滿希望的新道路，展示了基于結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)的巨大威力。