?我們應(yīng)當(dāng)感謝組織駐留記憶T細(xì)胞（tissue resident memory T cells, TRM）。這些特化的免疫細(xì)胞是身體應(yīng)對疾病的首批反應(yīng)者之一。與許多在血液中循環(huán)的T細(xì)胞不同，我們的TRM細(xì)胞專門負(fù)責(zé)防御特定器官。它們對抗病毒、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤以及許多其他健康威脅。

拉霍亞免疫學(xué)研究所（LJI）的William K. Bowes杰出教授Pandurangan Vijayanand博士甚至已經(jīng)證明，TRM細(xì)胞密度更高與肺癌患者更好的生存結(jié)局相關(guān)。

如今，Vijayanand和他的同事們發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動TRM細(xì)胞發(fā)育的細(xì)胞因子。他們最近發(fā)表在Science Immunology雜志上的研究結(jié)果，為增加TRM細(xì)胞數(shù)量以更好地對抗疾病提供了一種潛在途徑。

"我們發(fā)現(xiàn)了一種新的分子，它很可能在TRM細(xì)胞的發(fā)育和功能中扮演重要角色，"Vijayanand說。

科學(xué)家揭示隱藏的細(xì)胞信號

T細(xì)胞有多種類型，它們在保衛(wèi)身體方面扮演著不同的角色。有些T細(xì)胞殺死受感染的細(xì)胞，另一些則向鄰近細(xì)胞發(fā)出危險警報。記憶T細(xì)胞，例如TRM細(xì)胞，能學(xué)會識別入侵者并在體內(nèi)巡邏，確保過去的威脅不會卷土重來。

TRM細(xì)胞的特殊之處在于它們只存在于特定的器官環(huán)境中。在很長一段時間里，這些特殊細(xì)胞并未引起足夠關(guān)注。TRM細(xì)胞直到2009年才被正式描述為一個獨(dú)特的記憶T細(xì)胞群體。

得益于免疫細(xì)胞分析技術(shù)的進(jìn)步，LJI的研究人員正在揭示這些細(xì)胞的工作機(jī)制，以及我們?nèi)绾卫盟鼈儊砀纳迫祟惤】怠?這是一個非常強(qiáng)大的細(xì)胞群體，"拉霍亞免疫學(xué)研究所Vijayanand實(shí)驗(yàn)室的博士后、該新研究的共同第一作者Han Feng博士說。

那么，一個T細(xì)胞是如何變成TRM細(xì)胞的呢？

這一切都?xì)w結(jié)于細(xì)胞信號傳導(dǎo)。與所有免疫細(xì)胞一樣，TRM細(xì)胞的細(xì)胞膜上布滿了特殊的受體分子。免疫細(xì)胞需要這些受體來接收來自周圍環(huán)境的信號。一些分子信號會告訴免疫細(xì)胞何時該轉(zhuǎn)化并特化，以在體內(nèi)執(zhí)行特定任務(wù)。這個轉(zhuǎn)化過程被稱為細(xì)胞分化。

在之前的一項(xiàng)研究中，Vijayanand和他的同事發(fā)現(xiàn)TRM細(xì)胞表面大量表達(dá)一種名為G蛋白偶聯(lián)受體25的膜受體分子。這種高水平的GPR25表達(dá)很不尋常。"這太特異了，所以我們知道這個受體一定發(fā)揮著某種作用，"Feng說。

在他們新的研究中，LJI的科學(xué)家們首次證明GPR25是由一種名為TGF-β的信號分子誘導(dǎo)產(chǎn)生的。GPR25能夠維持TGF-β的下游信號傳導(dǎo)，從而促進(jìn)一個稱為分化的過程，在此過程中，一個普通的記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了TRM細(xì)胞。

為了更深入了解這一過程，F(xiàn)eng牽頭在基因工程小鼠模型中進(jìn)行了研究TRM細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。她重點(diǎn)關(guān)注了小鼠的肺組織和肝組織，在這些組織中，TRM細(xì)胞對于抵抗感染和腫瘤至關(guān)重要。

Feng的工作證實(shí)了GPR25的重要性。她發(fā)現(xiàn)，GPR25缺陷的小鼠無法正常維持TGF-β信號傳導(dǎo)，并且不能維持功能性的TRM細(xì)胞群體。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，調(diào)節(jié)GPR25的活性可以作為一種增強(qiáng)或抑制TRM細(xì)胞活性的方法。

藥物開發(fā)的下一步

未來的治療方法可能會以GPR25為靶點(diǎn)，幫助身體對抗疾病。事實(shí)上，這個藥物開發(fā)過程可能相對直接。

Feng解釋說，G蛋白偶聯(lián)受體分子，例如GPR25，具有極佳的"成藥性"。與其他藥物靶點(diǎn)相比，這些受體分子的結(jié)構(gòu)使它們相對容易被靶向。此外，這些受體有利地暴露在細(xì)胞表面。"這些分子表達(dá)在細(xì)胞膜上，因此藥物很容易接觸到它們，"Feng說。

許多藥物——從心臟病藥物到糖尿病治療藥物已經(jīng)在利用GPCR分子。美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物中，約有30%以這個G蛋白偶聯(lián)受體"超家族"為靶點(diǎn)。

Feng表示，未來的治療方法可能會靶向GPR25，以在傳染病和癌癥中增強(qiáng)TRM細(xì)胞群體。也有可能通過調(diào)節(jié)GPR25的活性來抑制TRM細(xì)胞功能，治療那些由TRM細(xì)胞導(dǎo)致有害炎癥的自身免疫性疾病。

"我們認(rèn)為GPR25是一個充滿轉(zhuǎn)化潛力、值得深入研究的有趣分子，"Feng說。

參考文獻(xiàn)：

Han Feng et al, GPR25 promotes the formation of lung and liver tissue-resident memory CD8 T cells, Science Immunology (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adu2089.