?人類女性生育力隨年齡增長顯著下降，這一模式與秀麗隱桿線蟲的繁殖力變化相似。此種保守的易感性源于進化上保守的分子通路。盡管具體機制尚未完全闡明，但越來越多證據(jù)表明，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（即細(xì)胞維持其蛋白質(zhì)組功能的能力）受損與這兩種生物中與年齡相關(guān)的生育力下降相關(guān)。

2025年11月26日，山東大學(xué)李文斐和張哲共同通訊在Science Advances（IF=11.7）在線發(fā)表題為Lysosomal control of proteostasis and reproductive capacity by conserved LMD-3 protein in C. elegans的研究論文。該研究鑒定出LysM結(jié)構(gòu)域蛋白LMD-3是調(diào)控秀麗隱桿線蟲蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與生殖能力的關(guān)鍵因子。

lmd-3缺陷會導(dǎo)致明顯的抗氧化能力缺陷和持續(xù)升高的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)，定位于溶酶體的LMD-3通過其TLDc結(jié)構(gòu)域與卵黃蛋白原及質(zhì)子泵V型ATP酶相互作用，從而調(diào)節(jié)溶酶體功能并維持卵黃蛋白穩(wěn)態(tài)。此外，補充維生素B12可通過減輕氧化應(yīng)激和改善溶酶體功能，恢復(fù)lmd-3突變體的生育能力。這些發(fā)現(xiàn)為研究生殖健康及探索潛在治療策略建立了重要模型。


生育力，即潛在的繁殖能力，隨雌性年齡增長而顯著下降，這是包括酵母、線蟲和人類在內(nèi)的多種生物體中最先出現(xiàn)的衰老表型之一。生育率下降對社會影響深遠(yuǎn)，因為現(xiàn)代社會女性首次生育的平均年齡已顯著提高。在生殖衰老過程中，不孕、流產(chǎn)和出生缺陷的風(fēng)險大幅增加，其主要原因在于卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。盡管氧化應(yīng)激和線粒體損傷等多種因素被認(rèn)為與生殖能力下降有關(guān)，但這些因素之間的具體相互作用及有效干預(yù)措施仍不明確。

由于壽命短、生殖系統(tǒng)簡單且遺傳通路保守，秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）成為研究體細(xì)胞衰老與生殖功能的重要模型。例如，秀麗隱桿線蟲具有較長的生殖后期，并在中年時期出現(xiàn)生殖能力喪失，這一現(xiàn)象同樣由卵母細(xì)胞質(zhì)量下降引起，與人類女性具有保守性。近年來，基于秀麗隱桿線蟲的研究顯著增進了作者對維持生殖能力機制的理解，并發(fā)現(xiàn)了緩解年齡相關(guān)生育力下降的潛在干預(yù)策略。維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)——包括蛋白質(zhì)折疊、運輸和降解等過程——對線蟲和人類的卵母細(xì)胞質(zhì)量及生殖健康均至關(guān)重要。


模式機理圖（圖片源自Science Advances ）

氧化應(yīng)激可損害線粒體功能并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)解折疊/錯誤折疊，進而導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)崩潰。值得注意的是，卵巢中的氧化應(yīng)激會惡化卵母細(xì)胞質(zhì)量，加速卵母細(xì)胞與顆粒細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致卵巢儲備功能下降。最近研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化蛋白1（OXR1）作為一種保守但功能尚未完全明確的蛋白，在大多數(shù)真核生物（如秀麗隱桿線蟲中的LysM結(jié)構(gòu)域蛋白-3（LMD-3）和斑馬魚中的Oxr1a）中具有保護細(xì)胞抵抗氧化損傷的作用。OXR1屬于具有高度保守TLDc結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，該結(jié)構(gòu)域可與V型腺苷三磷酸酶（V-ATPase）的V1結(jié)構(gòu)域相互作用，賦予其抵抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護功能。然而，盡管OXR1在抗氧化防御中具有重要作用，其是否參與維持卵母細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及生殖能力仍不清楚。

本研究聚焦于編碼含保守LysM結(jié)構(gòu)域蛋白的lmd-3基因，該基因?qū)S持秀麗隱桿線蟲生殖健康至關(guān)重要。lmd-3缺失會導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高和繁殖力評估終點指標(biāo)——產(chǎn)卵量下降。通過CRISPR介導(dǎo)的lmd-3各結(jié)構(gòu)域特異性缺失實驗，作者發(fā)現(xiàn)Tre2/Bub2/Cdc16（TBC）、賴氨酸基序（LysM）及TLDc催化結(jié)構(gòu)域的C端對LMD-3的生理功能具有關(guān)鍵作用?；诿庖叱恋?質(zhì)譜聯(lián)用（IP-MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，LMD-3與卵黃蛋白原及V-ATP酶存在相互作用，二者分別是主要的卵黃前體物質(zhì)和溶酶體質(zhì)子泵的關(guān)鍵組分。作者發(fā)現(xiàn)LMD-3缺陷會導(dǎo)致溶酶體功能紊亂和卵黃蛋白原積聚，進而引起生殖能力衰退。此外，補充甲基鈷胺素（維生素B12的活性形式）可改善這些缺陷，這為緩解年齡相關(guān)生育力下降提供了潛在治療途徑。這些發(fā)現(xiàn)共同闡明了LMD-3通過調(diào)控溶酶體功能與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)以維持生殖健康的作用機制，對高等生物生殖能力衰退的研究具有啟示意義。