先天免疫激活和代謝破壞的結(jié)合在許多疾病中起著關(guān)鍵作用，通常導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激驅(qū)動發(fā)病機制。然而，在這些條件下的機制調(diào)節(jié)仍然不明確。

2025年11月28日，圣裘德兒童研究醫(yī)院 Thirumala-Devi Kanneganti 團隊（博士后王亞秋為論文第一作者）在Cell 在線發(fā)表題為Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis的研究論文，該研究報告了由先天免疫信號和代謝破壞誘導(dǎo)的獨特的溶解性細胞死亡機制，獨立于caspase活性和先前描述的焦亡，PANoptosis, necroptosis， ferroptosis和oxeiptosis。

相反，經(jīng)歷BAX/BAK1/BID依賴的氧化應(yīng)激的線粒體維持了長時間的質(zhì)膜接觸，導(dǎo)致局部氧化損傷，這一過程被我們稱為mitoxyperiosis。這一過程隨后引起膜溶解和細胞死亡，稱為mitoxyperilysis。mTORC2調(diào)節(jié)細胞死亡，mTOR抑制恢復(fù)板足的細胞骨架活性，使線粒體從膜上收縮和動員，保持完整性。在體內(nèi)激活該通路以mTORC2依賴的方式使腫瘤消退。

總的來說，該研究結(jié)果確定了一種溶解性細胞死亡模式，以響應(yīng)先天免疫信號和代謝破壞的協(xié)同作用。



代謝穩(wěn)態(tài)對細胞和生物體都是必不可少的，使其成為預(yù)防疾病的核心。先天免疫信號的激活往往與代謝途徑的擾動相一致；例如，糖酵解或氧化磷酸化的破壞可誘導(dǎo)炎性小體活化和炎性細胞死亡。

這些破壞發(fā)生在傳染病、炎癥性疾病和癌癥期間。在這些條件下，線粒體功能障礙和隨后的氧化應(yīng)激往往隨之而來，驅(qū)動細胞死亡和發(fā)病機制。

氧化應(yīng)激與幾種受調(diào)控的細胞死亡途徑有關(guān)。這些途徑可以是非溶解性的，如細胞凋亡，也可以是炎癥性的，如焦亡（pyroptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）、鐵死亡（ferroptosis）和泛凋亡（PANoptosis）。

氧化應(yīng)激還會損害重要的細胞成分，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，從而導(dǎo)致各種形式的細胞死亡。然而，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激如何在機制上誘導(dǎo)細胞膜完整性喪失或細胞死亡，并在先天免疫信號和代謝破壞的協(xié)同作用下導(dǎo)致炎癥，目前尚不清楚。

?

文章模式圖（圖源自Cell ）

該研究建立了一個結(jié)合先天免疫激活和代謝破壞（IIAMD）的生理相關(guān)模型，反映了感染、炎癥疾病或腫瘤微環(huán)境中遇到的情況。在這種情況下，炎癥細胞死亡被強烈地誘導(dǎo)，獨立于半胱天冬酶和大多數(shù)先前表征的主要細胞死亡途徑。

相反，這種細胞死亡的特征是線粒體-質(zhì)膜接觸時間延長，導(dǎo)致局部膜氧化損傷和破裂，這是一個由mTOR調(diào)節(jié)的過程。在腫瘤微環(huán)境中，同時激活先天免疫信號和破壞代謝的治療以mTOR依賴的方式使腫瘤退化。

因此，這種細胞死亡途徑為感染和癌癥等疾病提供了潛在的治療靶點和策略，這些疾病都發(fā)生了能量代謝改變和先天免疫激活。
?