?在腫瘤治療的漫長征途上，我們一直在尋找能夠打破僵局的“增效劑”。

對于激素受體陽性（HR+）乳腺癌患者而言，內(nèi)分泌療法（Endocrine Therapy）雖是基石，但耐藥性的陰云始終籠罩。近年來，關(guān)于“禁食”（Fasting）或“模擬禁食飲食”（Fasting-Mimicking Diets, FMDs）能增強(qiáng)化療和內(nèi)分泌療法療效的研究層出不窮。這種通過代謝干預(yù)來餓死腫瘤、保護(hù)正常細(xì)胞的策略，聽起來既古老又充滿魅力。

然而，生物學(xué)的真相往往隱藏在直覺的背面。禁食究竟是如何觸動(dòng)了癌細(xì)胞的“自毀按鈕”？僅僅是因?yàn)槿狈ζ咸烟腔蛞葝u素的降低嗎？

12月10日，《Nature》的研究報(bào)道Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation，不僅揭示了禁食增強(qiáng)乳腺癌治療效果的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，更拋出了一個(gè)顛覆性的發(fā)現(xiàn)：禁食之所以有效，是因?yàn)樗隗w內(nèi)制造了一種特殊的“壓力”環(huán)境，激活了糖皮質(zhì)激素受體（Glucocorticoid Receptor, GR），從而重塑了癌細(xì)胞的命運(yùn)。

更令人振奮的是，這一發(fā)現(xiàn)暗示我們或許不需要讓患者忍受饑餓的煎熬，一種臨床上使用了幾十年的老藥，可能就是完美的“禁食替身”。



當(dāng)饑餓遇上他莫昔芬：一場微觀層面的“圍剿”

故事的起點(diǎn)始于一個(gè)臨床痛點(diǎn)：約75%的乳腺癌被診斷為激素受體陽性（HR+），他莫昔芬（Tamoxifen, TMX）等藥物通過阻斷雌激素受體-α（ERα）來抑制腫瘤生長。但耐藥性就像一個(gè)無法擺脫的幽靈，腫瘤往往在數(shù)年的壓制后卷土重來。

研究人員首先在移植了人類MCF7乳腺癌細(xì)胞的小鼠模型中復(fù)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。他們設(shè)計(jì)了一組精密的對照實(shí)驗(yàn)：小鼠被分為隨意進(jìn)食組（Control）、單純禁食組（每周48小時(shí)只喝水）、單純他莫昔芬治療組（TMX）以及聯(lián)合治療組（TMX + Fasting）。

數(shù)據(jù)顯示出一種令人驚嘆的協(xié)同效應(yīng)。在單純使用他莫昔芬組，雖然腫瘤生長受到了一定抑制，但效果有限；而當(dāng)他莫昔芬與每周48小時(shí)的周期性禁食相結(jié)合時(shí)，腫瘤的體積發(fā)生了戲劇性的逆轉(zhuǎn)。這種聯(lián)合療法不僅阻止了腫瘤生長，甚至促使腫瘤顯著消退。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看，聯(lián)合治療組與對照組相比，腫瘤體積差異的P值達(dá)到了驚人的 1.38 × 10?13，這是一個(gè)在生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中極具說服力的數(shù)字，意味著這種差異絕非偶然。

但作為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)探索，研究人員并未止步于表型的觀察。他們提出了一個(gè)核心問題：在禁食的那48小時(shí)里，癌細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)究竟發(fā)生了什么？

為了解答這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Transcriptomics）、蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）和染色質(zhì)免疫共沉淀測序（ChIP-seq）在內(nèi)的多組學(xué)技術(shù)，對腫瘤組織進(jìn)行了“地毯式”的掃描。

染色質(zhì)上的“權(quán)力更迭”：誰被靜默，誰被喚醒？

細(xì)胞的命運(yùn)由基因表達(dá)決定，而基因表達(dá)受控于染色質(zhì)的狀態(tài)。組蛋白H3第27位賴氨酸乙?；℉3K27ac）是基因組中活躍增強(qiáng)子（Enhancer）和啟動(dòng)子（Promoter）的經(jīng)典標(biāo)記。研究人員發(fā)現(xiàn)，禁食并不是簡單地關(guān)閉了所有基因，而是引發(fā)了一場大規(guī)模的表觀遺傳重編程（Epigenetic Reprogramming）。

通過對比分析，研究人員在聯(lián)合治療組的腫瘤中鑒定出了數(shù)以千計(jì)發(fā)生變化的H3K27ac位點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，因?yàn)樗馕吨掣淖兞税┘?xì)胞讀取自身DNA的方式。

第一重變化是“踩剎車”。

那些在禁食后H3K27ac信號減弱（即活性降低）的區(qū)域，富集了AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族的結(jié)合基序（Motif）。AP-1家族（包括FOSL2, JUN, FOSL1等成員）在癌癥生物學(xué)中大名鼎鼎，它們通常扮演著促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長的角色。ChIP-seq數(shù)據(jù)證實(shí)，禁食導(dǎo)致JUN蛋白在染色質(zhì)上的結(jié)合雖然沒有消失，但其所在區(qū)域的增強(qiáng)子活性被顯著抑制。這意味著，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞野蠻生長的“油門”被松開了。

第二重變化是“換司機(jī)”。

更引人注意的是那些H3K27ac信號增強(qiáng)（即活性升高）的區(qū)域。在這些新被激活的基因組“熱點(diǎn)”上，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的現(xiàn)象：這里不僅富集了雌激素受體（ERα）的結(jié)合位點(diǎn)，更富集了高密度的糖皮質(zhì)激素受體（GR）和孕激素受體（PR）的結(jié)合基序。

這在邏輯上似乎有些反直覺。通常我們認(rèn)為激素受體在乳腺癌中是“壞人”，但在這里，GR和PR的激活似乎與腫瘤抑制相關(guān)。數(shù)據(jù)清晰地顯示，在禁食狀態(tài)下（無論是否使用他莫昔芬），GR在腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的定位顯著增加，呈現(xiàn)出明顯的核轉(zhuǎn)位現(xiàn)象——這是受體被激活的經(jīng)典標(biāo)志。

這就構(gòu)成了一個(gè)奇妙的分子圖景：禁食一方面通過抑制AP-1活性來削弱促癌信號，另一方面通過激活GR和PR，開啟了一套全新的基因表達(dá)程序。這套程序并非為了生存，而是導(dǎo)向了生長停滯。

尋找系統(tǒng)性的“信使”：禁食即壓力？

既然腫瘤內(nèi)部發(fā)生了GR和PR的激活，那么必然存在一種系統(tǒng)性的信號分子，將“宿主正在挨餓”的信息傳遞給了腫瘤細(xì)胞。

GR的配體是糖皮質(zhì)激素（在小鼠中主要是皮質(zhì)酮，在人類中是皮質(zhì)醇），PR的配體是孕激素。研究人員隨即檢測了小鼠血漿中的激素水平。結(jié)果證實(shí)，禁食期間，小鼠體內(nèi)的循環(huán)皮質(zhì)酮（Corticosterone）和孕激素（Progesterone）濃度顯著上升。

為了驗(yàn)證這一現(xiàn)象在人類中是否保守，研究人員分析了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT05748704）中患者的數(shù)據(jù)。這些乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療的同時(shí)，進(jìn)行了一個(gè)周期的模擬禁食飲食（FMD）。血液分析顯示，在FMD期間，患者血清中的皮質(zhì)醇（Cortisol）和孕激素水平同樣顯著升高。

這里我們需要停下來思考一個(gè)有趣的生理學(xué)悖論。

長期以來，不管是大眾還是部分專業(yè)人士，往往將“壓力激素”（如皮質(zhì)醇）視為癌癥治療的敵人，認(rèn)為慢性壓力會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。然而，本研究的數(shù)據(jù)揭示了壓力的另一面：急性代謝壓力（Acute Metabolic Stress）引發(fā)的糖皮質(zhì)激素飆升，在特定的HR+乳腺癌背景下，竟然成為了治療的“神助攻”。

研究人員進(jìn)一步排除了其他代謝因子的干擾。眾所周知，禁食會(huì)降低胰島素、IGF-1和瘦素（Leptin）的水平。雖然回補(bǔ)這些因子確實(shí)會(huì)部分削弱禁食的抗癌效果，但研究發(fā)現(xiàn)，回補(bǔ)這些因子的同時(shí)，小鼠體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平也隨之下降了。這暗示了以前觀察到的胰島素/IGF-1通路的降解，可能部分是通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素軸來實(shí)現(xiàn)的，或者至少與此緊密相關(guān)。

關(guān)鍵角色的確證：沒有受體，就沒有療效

相關(guān)性不等于因果性。為了確證GR激活是禁食增效的核心機(jī)制，而非僅僅是伴隨現(xiàn)象，研究人員進(jìn)行了一組精巧的功能獲得與缺失實(shí)驗(yàn)。

他們利用CRISPR-Cas9技術(shù)，構(gòu)建了GR基因敲除（GR-KO）的MCF7細(xì)胞系，并將其移植到小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)邏輯嚴(yán)密：如果GR是關(guān)鍵執(zhí)行者，那么敲除它應(yīng)當(dāng)會(huì)消除禁食帶來的益處。

結(jié)果不出所料。在對照組（野生型MCF7腫瘤）中，他莫昔芬聯(lián)合禁食展現(xiàn)出了強(qiáng)大的腫瘤抑制能力。然而，在GR被敲除的腫瘤中，這種協(xié)同效應(yīng)消失殆盡。禁食再也無法增強(qiáng)他莫昔芬的療效，腫瘤依然肆虐生長。這一結(jié)果如同法庭上的關(guān)鍵物證，無可辯駁地將GR鎖定為禁食抗癌效應(yīng)的必須介質(zhì)。

隨后進(jìn)行的RNA測序（RNA-seq）分析進(jìn)一步揭示了GR下游的分子網(wǎng)絡(luò)。在野生型腫瘤中，聯(lián)合治療顯著下調(diào)了與細(xì)胞增殖相關(guān)的通路（如MYC和E2F靶基因），同時(shí)上調(diào)了GR特異性的轉(zhuǎn)錄程序。特別值得一提的是，一個(gè)名為ZBTB16（也稱為PLZF）的轉(zhuǎn)錄抑制因子被鑒定為GR的關(guān)鍵靶基因。ChIP-seq數(shù)據(jù)顯示，禁食后GR和PR直接結(jié)合在ZBTB16的基因座上，并伴隨著H3K27ac信號的增強(qiáng)。ZBTB16作為一個(gè)抑癌基因，其表達(dá)的升高完美解釋了為何GR激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長停滯。

“欺騙”身體的藝術(shù)：用地塞米松替代饑餓

如果禁食的本質(zhì)是提升體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平來激活GR，那我們?yōu)槭裁床恢苯邮褂锰瞧べ|(zhì)激素類藥物呢？這將徹底改變臨床實(shí)踐的圖景，畢竟，讓癌癥患者長期堅(jiān)持周期性禁食或極低熱量飲食，在依從性上存在巨大的挑戰(zhàn)。

研究人員選擇了地塞米松（Dexamethasone, Dexa），一種臨床上極其常見、廉價(jià)且強(qiáng)效的合成糖皮質(zhì)激素。

他們在小鼠模型中對比了以下幾組處理：對照、他莫昔芬、地塞米松、以及他莫昔芬+地塞米松。結(jié)果令人振奮：他莫昔芬與地塞米松的聯(lián)合使用，完美復(fù)現(xiàn)了“他莫昔芬+禁食”的抗癌效果。

腫瘤生長被強(qiáng)力抑制，且效果與禁食組不相上下。更重要的是，使用地塞米松的小鼠沒有出現(xiàn)體重減輕，這避免了禁食可能帶來的惡液質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)額外的益處：他莫昔芬治療常見的一個(gè)副作用是引起子宮內(nèi)膜增生（Uterus Hyperplasia），而地塞米松的加入顯著減輕了這一副作用。

為了驗(yàn)證這種策略的普適性，研究人員在另一種細(xì)胞系（T47D）來源的異種移植模型，以及更為接近臨床實(shí)際的患者來源異種移植模型（PDX）中重復(fù)了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果高度一致：地塞米松顯著增強(qiáng)了他莫昔芬的療效。

甚至在停止治療后，接受過“他莫昔芬+地塞米松”聯(lián)合治療的小鼠，其腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間也比單藥治療組延遲了兩倍。這表明，這種聯(lián)合療法可能不僅抑制了腫瘤生長，還對腫瘤細(xì)胞造成了某種持久的表觀遺傳“創(chuàng)傷”。

免疫系統(tǒng)的博弈：安全性與權(quán)衡

到這里，具備醫(yī)學(xué)背景的你可能會(huì)眉頭緊鎖：長期使用糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）是著名的免疫抑制劑。在當(dāng)下強(qiáng)調(diào)免疫微環(huán)境和免疫治療的時(shí)代，這種策略會(huì)不會(huì)因?yàn)橐种屏丝鼓[瘤免疫而得不償失？

研究人員顯然預(yù)判到了這一質(zhì)疑。他們使用了具有免疫能力的BALB/c小鼠，并接種了TSAE1小鼠乳腺癌細(xì)胞，構(gòu)建了一個(gè)免疫功能完整的同種異體移植模型。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果打消了顧慮。在該免疫健全模型中，地塞米松聯(lián)合他莫昔芬依然顯著延緩了腫瘤生長，并延長了小鼠的生存期（Log-rank檢驗(yàn) P = 0.0044）。

為了探究其對免疫微環(huán)境的具體影響，研究人員利用流式細(xì)胞術(shù)對腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞進(jìn)行了詳細(xì)分析。令人驚訝的是，聯(lián)合治療并沒有導(dǎo)致明顯的白細(xì)胞亞群數(shù)量變化或增殖抑制。相反，他們觀察到一個(gè)積極的信號：在聯(lián)合治療組中，中性粒細(xì)胞、非經(jīng)典單核細(xì)胞和樹立細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)水平顯著下降。

PD-L1是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵分子，其表達(dá)下調(diào)通常意味著免疫抑制狀態(tài)的緩解。雖然具體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步探究，但目前的數(shù)據(jù)足以表明，在HR+乳腺癌的這種特定治療背景下，地塞米松的使用并沒有導(dǎo)致災(zāi)難性的免疫抑制，反而可能通過調(diào)節(jié)PD-L1水平維持了某種免疫監(jiān)視功能。

從小鼠到人類：臨床轉(zhuǎn)化的曙光

任何基礎(chǔ)研究的終極目標(biāo)都是造?；颊?。為了連接實(shí)驗(yàn)室與病床，研究人員再次回顧了臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

在NCT03454282臨床試驗(yàn)中，參與者在接受手術(shù)前進(jìn)行了為期5天的FMD飲食干預(yù)。研究人員對比了干預(yù)前后的腫瘤樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。利用他們在小鼠實(shí)驗(yàn)中確定的“GR活性基因特征”（GR-activity signature），他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD干預(yù)后，患者腫瘤組織中的GR轉(zhuǎn)錄活性顯著升高（P = 0.0018）。

此外，GR活性的升高與細(xì)胞增殖標(biāo)志物（如Ki-67指數(shù)）以及E2F靶基因通路的活性呈顯著負(fù)相關(guān)（R = -0.69, P < 2.2 × 10?1?）。這意味著，在人類乳腺癌患者體內(nèi)，禁食（或FMD）同樣是通過激活GR信號通路來抑制腫瘤細(xì)胞增殖的。

這一跨物種的一致性，為將糖皮質(zhì)激素作為內(nèi)分泌治療的輔助藥物提供了強(qiáng)有力的理論支持。

重新審視老藥與生理機(jī)能

這項(xiàng)發(fā)表于《Nature》的研究，以其扎實(shí)的數(shù)據(jù)和巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，為我們解開了一個(gè)長期存在的謎團(tuán)。禁食并非一種玄學(xué)，而是一種能夠引發(fā)精確分子事件的生理刺激。這里有幾個(gè)值得深思的層面：

1. 壓力的雙重性（Duality of Stress）
我們在科普中常說“壓力致癌”，但這項(xiàng)研究展示了生理性壓力激素（Cortisol）在特定情境下的抑癌作用。這提示我們，生物學(xué)效應(yīng)往往取決于上下文（Context-dependent）。在HR+乳腺癌中，GR的激活似乎驅(qū)動(dòng)了分化和生長停滯程序，這與在某些三陰性乳腺癌中GR可能促進(jìn)耐藥的報(bào)道形成了對比。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療必須基于具體的分子分型。

2. 表觀遺傳的可塑性
禁食能夠在短短48小時(shí)內(nèi)重塑腫瘤的增強(qiáng)子圖譜，說明腫瘤的表觀遺傳狀態(tài)具有高度的可塑性。這種可塑性既是腫瘤適應(yīng)環(huán)境、產(chǎn)生耐藥的手段，也是我們可以利用的治療窗口。

3. 藥食同源的新解
這項(xiàng)研究最迷人的地方在于它將一種生活方式（禁食）“翻譯”成了一種藥物（地塞米松）。這不僅為無法耐受禁食的患者提供了替代方案，也為“生活方式醫(yī)學(xué)”的分子機(jī)制研究樹立了典范。

4. 老藥新用的潛力
地塞米松作為一種廉價(jià)、易得且安全性數(shù)據(jù)詳盡（雖然有副作用但可控）的藥物，如果能通過后續(xù)臨床試驗(yàn)證實(shí)其作為內(nèi)分泌治療佐劑的療效，將可能迅速改變臨床指南，以極低的成本造福全球數(shù)百萬患者。

當(dāng)然，科學(xué)探索永無止境。雖然短期、間歇性的地塞米松治療在小鼠模型中顯示出安全性和有效性，但在人類患者中長期應(yīng)用的代謝副作用（如血糖升高、骨質(zhì)疏松）仍需嚴(yán)密監(jiān)控和權(quán)衡。此外，GR激活在不同亞型乳腺癌中的異質(zhì)性作用也提醒我們，推廣這一療法前必須進(jìn)行嚴(yán)格的生物標(biāo)志物篩選。

總而言之，這項(xiàng)研究不僅揭示了“饑餓療法”背后的分子奧秘，更為乳腺癌的聯(lián)合治療開辟了一條意想不到的新路徑。它提醒我們，有時(shí)候，最有效的治療策略，可能就隱藏在我們身體最原始的生理反應(yīng)和藥柜里最不起眼的那瓶藥中。

參考文獻(xiàn)
Padr?o N, Severson TM, Gregoricchio S, Guijarro A, Lutz C, Taranto D, Hutten S, Ligorio F, Persia A, Roest M, Sanders J, Song JY, Pires-Oliveira S, Donaldson Collier M, Horlings H, Pisciotta L, de Braud F, Vernieri C, Akkari L, Jonkers J, Nencioni A, Caffa I, Zwart W. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. 2025 Dec 10. doi: 10.1038/s41586-025-09869-0. Epub ahead of print. PMID: 41372410.