美國西北大學醫(yī)學院的一項研究揭示了肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）背后的關鍵分子機制，相關發(fā)現(xiàn)已發(fā)表于《Neuron》期刊。

該研究指出了細胞RNA "質(zhì)量控制"系統(tǒng)的故障——該系統(tǒng)通常負責保持遺傳信息的清潔和功能性。



"每個細胞都使用RNA作為信使，從DNA攜帶指令來制造蛋白質(zhì)，但在ALS患者中，這些信息有時會出現(xiàn)錯誤或不完整，"該研究的資深作者、西北大學醫(yī)學院神經(jīng)病學系神經(jīng)肌肉疾病和神經(jīng)科學部門副教授Evangelos Kiskinis博士解釋道。

"在大多數(shù)ALS患者中，我們知道一種主要位于細胞核內(nèi)的RNA結(jié)合蛋白TDP-43會離開細胞核并在細胞質(zhì)中形成聚集體，"Kiskinis說。"TDP-43的錯誤定位是疾病病理生理學的基礎。在這項研究中，我們專注于理解TDP-43在人類運動神經(jīng)元中的功能喪失如何影響RNA代謝。"

TDP-43與UPF1在ALS中的相互作用

在這項研究中，Kiskinis及其合作者檢查了由誘導多能干細胞衍生的運動神經(jīng)元。他們聚焦于UPF1，這是一種像校對員一樣的蛋白質(zhì)，負責掃描RNA并在有缺陷的副本引發(fā)問題之前將其清除。這個過程稱為mRNA衰變，對健康細胞至關重要。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，UPF1和TDP-43通常協(xié)同工作來控制RNA信息的長度——尤其是在其尾部。這些區(qū)域有助于調(diào)節(jié)RNA信息的壽命及其在細胞中的去向。在ALS中，這些過程失控，導致RNA不穩(wěn)定和神經(jīng)元應激。


此外，研究發(fā)現(xiàn)，來自ALS患者的運動神經(jīng)元以及TDP-43被耗竭的細胞中（TDP-43是ALS病理的標志性蛋白），UPF1的活性顯著降低。研究證明，TDP-43的耗竭會破壞UPF1活性，并且這兩種蛋白質(zhì)以RNA依賴的方式相互作用，在ALS神經(jīng)元組織中聚集在一起。

治療意義與未來研究

"我們發(fā)現(xiàn)UPF1活性的降低，使得因TDP-43功能障礙而產(chǎn)生的錯誤RNA能夠逃避正常的降解過程，并在病變神經(jīng)元中積累，"Kiskinis實驗室的博士后學者、該研究的第一作者Francesco Alessandrini博士說。"這就像雙重打擊，TDP-43和UPF1都不能很好地工作。"

這些發(fā)現(xiàn)揭示了RNA衰變、TDP-43功能障礙和神經(jīng)退行性變之間此前未知的聯(lián)系。

"既然我們已經(jīng)識別出這些異常的RNA，我們的目標是理解它們在運動神經(jīng)元崩潰中的作用，"Kiskinis實驗室的研究數(shù)據(jù)分析師、該研究的合著者Matthew Wright表示。

這項研究不僅描繪了這個受損的RNA監(jiān)視系統(tǒng)，還提出了新的治療策略：如果科學家能夠恢復UPF1的"校對"能力，他們或許可以減緩或阻止ALS造成的損傷。

"我們的這一發(fā)現(xiàn)對該疾病的病理生理學具有重要意義，"Kiskinis說。"如果這些RNA確實具有毒性，并且細胞無法承受，那么治療上的啟示就是，如果我們找到重新激活這一通路的辦法，那顯然將是有益的。"

參考文獻：
Francesco Alessandrini et al, TDP-43 dysfunction compromises UPF1-dependent mRNA metabolism in ALS, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.001.