肌腱附著點是將肌腱或韌帶連接至骨骼的纖維軟骨組織，對關(guān)節(jié)運動至關(guān)重要，但在損傷后缺乏再生能力。目前針對肌腱附著點愈合的臨床治療方法仍十分有限。

2025年12月10日，浙江大學(xué)陳曉、唐?？?、茵梓和沈煒亮共同通訊在Science Translational Medicine 在線發(fā)表題為A bioinspired mineralized collagen scaffold promotes enthesis healing and activates Gli1 expression in preclinical models的研究論文。該研究以2至3納米的分辨率發(fā)現(xiàn)，礦物顆粒在纖維軟骨層中形成連續(xù)跨纖維相，并呈不連續(xù)分布。基于這一發(fā)現(xiàn)，作者開發(fā)了一系列仿生礦化膠原基質(zhì)，其特點為晶體同時分布于纖維內(nèi)與纖維外，且無機物含量質(zhì)量百分比可調(diào)，可作為肌腱附著點修復(fù)的支架材料。

研究結(jié)果表明，在多種動物（包括小鼠、大鼠、兔和山羊）的肌腱附著點損傷模型中，具有可控無機物含量（礦物質(zhì)含量為33%）的礦化膠原均能促進纖維軟骨愈合。在兔模型中進行與其他生物材料的直接比較時，仿生礦化膠原實現(xiàn)了82%的纖維軟骨寬度恢復(fù)，其愈合效果超過其他材料的兩倍。

使用仿生礦化膠原支架治療后，在大鼠和兔模型中均觀察到關(guān)節(jié)愈合，且關(guān)節(jié)能承受更高的最大負荷，動物可正常行走。山羊模型則表現(xiàn)出跳躍能力的改善。機制研究表明，仿生礦化膠原以礦化依賴的方式調(diào)節(jié)Hedgehog信號強度，進而上調(diào)Gli1表達。這一調(diào)節(jié)作用調(diào)控了間充質(zhì)祖細胞的分化，并促進了纖維軟骨愈合。

總之，本研究證明仿生礦化膠原支架能有效促進肌腱附著點損傷修復(fù)，展現(xiàn)出臨床轉(zhuǎn)化的潛力。



肌腱或韌帶與骨的界面（TBI），即附著點，是肌腱或韌帶（T/L）與骨之間的纖維軟骨連接。該界面在將力從肌肉傳遞至骨或從骨傳遞至骨以實現(xiàn)關(guān)節(jié)運動方面起著關(guān)鍵作用。TBI斷裂后，當前的臨床標準是使用縫線支抗通過物理壓迫將T/L重新附著于骨。

全球每年約進行150萬例此類手術(shù)。然而，成功地將T/L重新附著于骨仍是一項重大的臨床挑戰(zhàn)，因為此過程導(dǎo)致的組織修復(fù)缺乏纖維軟骨過渡區(qū)。由此形成的力學(xué)性能不匹配的T/L與骨之間的陡峭界面會產(chǎn)生應(yīng)變集中，增加再失敗風(fēng)險，部分研究報告的再失敗率高達94%。

與傳統(tǒng)組織工程相比，原位組織工程生物材料可能更具臨床轉(zhuǎn)化潛力，其需要對物理和化學(xué)信號進行精確控制，以激活損傷部位的內(nèi)源性干細胞和祖細胞。已有數(shù)種用于原位組織工程的生物材料投入臨床使用，例如用于骨缺損的BONGOLD骨移植材料、用于皮膚缺損的Integra真皮再生模板等，為纖維軟骨再生提供了有前景的途徑。

通過仿生組成和微尺度結(jié)構(gòu)，當前研究已在部分恢復(fù)纖維軟骨結(jié)構(gòu)方面取得進展。然而，TBI損傷后關(guān)節(jié)運動功能的恢復(fù)，特別是在大動物水平上，仍未實現(xiàn)。



1- 3納米尺度纖維軟骨的解碼和仿生重建（圖片源自 Science Translational Medicine ）

基于高精度仿生的生物支架展現(xiàn)出優(yōu)異的組織再生性能，例如骨再生、軟骨再生和神經(jīng)再生。在纖維軟骨組織中，原纖維部分浸沒于礦物晶體中。然而，由于對纖維軟骨組織三維（3D）納米結(jié)構(gòu)的認識有限，先前研究未能明確其礦物晶體與膠原原纖維之間的空間關(guān)系，阻礙了體外仿生重建進程。近年來，三維高分辨率（3D-HR）技術(shù)，特別是聚焦離子束-掃描電子顯微鏡（FIB-SEM），已被用于研究礦化組織。

本研究以2至3納米的分辨率，利用FIB-SEM揭示了礦物顆粒在纖維軟骨層中形成連續(xù)的跨原纖維相，且呈不連續(xù)分布?；谶@一發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用了一種體外仿生礦化技術(shù)來復(fù)制礦化結(jié)構(gòu)的超微結(jié)構(gòu)特征，其特征是礦物質(zhì)在原纖維內(nèi)和原纖維外隔室中積累。此外，仿生礦化膠原（BMC）可為成骨誘導(dǎo)和骨生長提供優(yōu)化的微環(huán)境。然而，BMC的礦物質(zhì)含量及其影響纖維軟骨組織再生的機制仍不清楚。

本研究基于對纖維軟骨結(jié)構(gòu)的解析結(jié)果，開發(fā)了一系列BMC基質(zhì)作為附著點修復(fù)支架，其特征是晶體同時定位于原纖維內(nèi)和原纖維外，且無機物含量質(zhì)量百分比可調(diào)。

研究結(jié)果表明，具有受控無機物含量[33%礦物質(zhì)含量（33MC）]的礦化膠原促進了多種動物附著點損傷模型（包括小鼠、大鼠、兔和山羊）中的纖維軟骨愈合。在臨床前評估中，與既定的臨床標準和傳統(tǒng)生物材料相比，33MC表現(xiàn)出更優(yōu)的性能指標，凸顯了其作為纖維軟骨修復(fù)有效治療策略的潛力。通過使用單細胞RNA測序（scRNA-seq）和Gli1-CreERT2; mT/mG小鼠譜系示蹤，發(fā)現(xiàn)33MC以礦化依賴性方式調(diào)節(jié)Hedgehog信號強度，進而上調(diào)Gli1表達。

這種調(diào)節(jié)調(diào)控了間充質(zhì)祖細胞（MPCs）的分化并促進了纖維軟骨愈合。
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