?由于成本高且療效有限，免疫檢查點(diǎn)抑制（ICB）面臨局限性。

2025年12月29日，南方醫(yī)科大學(xué)梁莉、王志章共同通訊在Cell Metabolism（IF=30.9）在線發(fā)表題為Uridine depletion impairs CD8? T cell antitumor activity through N-glycosylation 的研究論文。該研究表明尿苷耗竭通過N-糖基化削弱CD8? T細(xì)胞抗腫瘤活性。

在這里，研究人員確定SNX17是ICB耐藥性的關(guān)鍵介質(zhì)。升高的SNX17與人類和小鼠中較差的抗PD-1反應(yīng)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中SNX17缺失通過CD8+ T細(xì)胞依賴機(jī)制抑制腫瘤生長。SNX17減少腫瘤微環(huán)境(TME)中的尿苷，抑制IFN-γ并上調(diào)CD8+ T細(xì)胞中的PD1。外源性尿苷在低SNX17腫瘤中表現(xiàn)出與抗PD-1/PD-L1相當(dāng)?shù)目鼓[瘤功效，并克服了高SNX17模型中的耐藥性。

尿苷通過促進(jìn)cd45n-糖基化和LCK磷酸化增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞功能。從機(jī)理上講，SNX17穩(wěn)定RUNX2，促進(jìn)TME中UPP1轉(zhuǎn)錄和尿苷降解。這些發(fā)現(xiàn)將SNX17定位為ICB反應(yīng)生物標(biāo)志物，并將尿苷提名為一種經(jīng)濟(jì)有效的免疫治療策略。



免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法在癌癥治療中顯示出前所未有的臨床益處。然而，治療耐藥性、高成本和不明確的臨床適應(yīng)癥嚴(yán)重阻礙了其更廣泛的應(yīng)用。雖然ICB能夠使大約10%-30%的患者長期存活，但正在進(jìn)行的努力旨在通過新的策略提高其療效。

CD8+ T細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用，基于CD8+T細(xì)胞的免疫療法已成為一種主要的治療方法。然而，腫瘤浸潤性CD8+ T細(xì)胞經(jīng)常變得功能障礙或衰竭。T細(xì)胞的功能受到效應(yīng)蛋白(包括干擾素(IFN)-γ)翻譯后修飾的影響。

蛋白質(zhì)糖基化是一種重要的翻譯后修飾，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的構(gòu)象和生理功能。在各種形式的糖基化中，O-糖基化和N-糖基化與不同的細(xì)胞過程相關(guān)。N-糖基化是糖基化的一個特殊亞類，對淋巴細(xì)胞的發(fā)育和存活至關(guān)重要。例如，細(xì)胞膜上B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的N-糖基化對漿細(xì)胞的存活至關(guān)重要。

然而，腫瘤微環(huán)境(TME)中的腫瘤衍生代謝變化會破壞T細(xì)胞中的這些修飾。盡管致癌信號通路會導(dǎo)致異常的腫瘤代謝，但尚不清楚哪些特定代謝物會影響T細(xì)胞中的N-糖基化，從而改變其抗腫瘤功能。CD45是一種高度糖基化的表面蛋白，是T細(xì)胞信號傳導(dǎo)和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。N-糖基化在調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞中CD45功能的作用尚未闡明。



機(jī)理模式圖（圖源自Cell Metabolism ）

尿苷是一種核苷，具有多種生理和代謝功能。它充當(dāng)核酸合成的前體，并通過增強(qiáng)ATP生成支持細(xì)胞生物能學(xué)。小鼠尿苷利用減少會減少腫瘤能量供應(yīng)，最終抑制腫瘤生長。此外，尿苷作為活化中間體的載體參與代謝調(diào)節(jié)，如尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)，這對糖原和糖蛋白合成至關(guān)重要。

在免疫調(diào)節(jié)方面，尿苷等核苷促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化和增殖，從而增強(qiáng)對病原體的抵抗力，降低細(xì)菌感染的死亡率。盡管如此，尿苷免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機(jī)制仍知之甚少。

在這項研究中，研究人員確定尿苷是一種有效的免疫代謝物，能夠通過促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ來抑制腫瘤生長。CS45 N-糖基化介導(dǎo)這一過程，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能。此外，SNX17通過穩(wěn)定RUNX2轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)UPP1轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致TME尿苷利用率下降，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此，尿苷代表了一種有前途的免疫治療劑，SNX17可以作為癌癥免疫治療抵抗的預(yù)測性生物標(biāo)志物。