IL17REL基因位點與炎癥性腸?。↖BD）的易感性相關(guān)。然而，該基因是否編碼功能性蛋白及其IBD風險變異是否在疾病發(fā)病機制中起因果作用，目前尚不清楚。

2026年1月6日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存和楊濤共同通訊在Nature Immunology 在線發(fā)表題為The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation的研究論文。

該研究證實，IL17REL編碼一種誘餌受體，能夠結(jié)合白細胞介素-17（IL-17）家族細胞因子并抑制腸道炎癥。相比之下，由IBD相關(guān)IL17REL變異編碼的蛋白質(zhì)則缺乏此功能。作者還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）可誘導IL17REL轉(zhuǎn)錄，且其表達水平與IBD患者中TGFB1水平呈正相關(guān)。

機制上，IL-17REL蛋白與IL-17RA競爭結(jié)合白細胞介素-17A（IL-17A），而突變型蛋白則喪失了此競爭能力。在小鼠中敲入IL17REL可緩解2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的結(jié)腸炎，而敲入IBD相關(guān)的IL17REL突變體則無此效應。此外，治療性給予IL-17REL蛋白可減輕結(jié)腸炎癥狀。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-17REL變異在IBD發(fā)病機制中的作用，并提示IL-17REL是一個潛在的治療靶點。



炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。該病致殘率高，對公共健康構(gòu)成嚴重威脅。IBD的特征是腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)，導致持續(xù)性炎癥。1型輔助性T細胞（TH1）和產(chǎn)生白細胞介素-17（IL-17）的輔助性T細胞（TH17）均被證實參與驅(qū)動腸道炎癥。

臨床上，針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-23等炎癥細胞因子的生物制劑療法已在IBD治療中顯示出療效。然而，IBD的病因?qū)W尚未完全闡明。目前普遍認為，遺傳易感性與復雜的環(huán)境因素共同參與了其發(fā)病過程。

全基因組關(guān)聯(lián)研究和外顯子組測序研究已鑒定出超過240個與IBD風險相關(guān)的遺傳位點。其中部分易感基因，如固有免疫感受器NOD2和CARD9、自噬調(diào)節(jié)因子ATG16L1以及抗炎細胞因子IL10及其受體IL10RA，其功能已得到初步闡明。盡管如此，大多數(shù)IBD相關(guān)位點的功能仍不明確，這些遺傳變異是否直接參與疾病發(fā)病機制以及其具體作用方式尚不清楚。



治療性給予IL-17REL但非其突變體可改善TNBS誘導的結(jié)腸炎（圖片源自Nature Immunology ）

IL17REL基因已被證實與IBD相關(guān)，其易感變異位于其編碼區(qū)內(nèi)。然而，IL17REL是否編碼功能性蛋白及其遺傳變異是否直接導致IBD發(fā)病仍不明確。序列相似性分析提示，IL17REL編碼白細胞介素-17受體家族的一個成員。

該家族包含六種細胞因子（IL-17A至IL-17F）和五種受體（IL-17RA至IL-17RE），其中IL-17RA作為多種細胞因子的共同受體亞基發(fā)揮作用。白細胞介素-17A（IL-17A），常簡稱為IL-17，是一種關(guān)鍵的促炎細胞因子，可與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）協(xié)同作用，放大炎癥反應。

本研究發(fā)現(xiàn)，IL17REL編碼一種功能性誘餌受體（IL-17REL），該受體可與IL-17家族細胞因子（包括IL-17A、IL-17C和IL-17F）結(jié)合，并抑制IL-17介導的腸道炎癥。研究還發(fā)現(xiàn)，與IBD相關(guān)的IL-17REL變異體（IL-17REL-G70R/L333P）產(chǎn)生的突變蛋白無法結(jié)合IL-17A、IL-17C和IL-17F。此外，研究證實，在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的小鼠結(jié)腸炎模型中，表達野生型IL-17REL誘餌受體可減輕疾病癥狀，從而凸顯了其作為治療藥物的潛力。
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