?NLRP3 炎癥小體的激活需要轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)與復(fù)合物組裝兩個(gè)過(guò)程的協(xié)同參與，但 RNA 的 m?A 甲基化修飾如何調(diào)控這兩個(gè)步驟，目前仍不清楚。

2026年1月11日，浙江大學(xué)汪以真、靳明亮共同通訊在Cell Reports 在線發(fā)表題為METTL3-mediated m6A on nascent RNA coordinates translational and transcriptional programs to activate the NLRP3 inflammasome in macrophages的研究論文。

本研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中 NLRP3 炎癥小體激活過(guò)程會(huì)伴隨細(xì)胞內(nèi) m?A 修飾水平的升高，而甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白 3（METTL3）的缺失則會(huì)抑制該激活過(guò)程。髓系細(xì)胞特異性 Mettl3 敲除小鼠在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的膿毒癥、尿酸單鈉（MSU）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎以及飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中，均表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)減輕與代謝表型改善的特征。

通過(guò)整合chrRNA-seq、KAS-seq、chrRNA-MeRIP-seq分析，本研究證實(shí)：METTL3 可在新生 Jak1、Nlrp3 及 Il1β RNA 的共轉(zhuǎn)錄過(guò)程中引入 m?A 修飾；同時(shí) METTL3 能夠調(diào)控基因的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄與染色質(zhì)可及性，并特異性維持 Nlrp3/Il1β 基因的轉(zhuǎn)錄活性。YTH 結(jié)構(gòu)域家族蛋白 1（YTHDF1）介導(dǎo)的 Jak1 mRNA 翻譯過(guò)程，可激活 JAK1-STAT3-C/EBPβ 信號(hào)軸，進(jìn)而啟動(dòng) Nlrp3/Il1β 的轉(zhuǎn)錄；而 Nlrp3/Il1β mRNA 的 m?A-YTHDF1 依賴性翻譯則會(huì)放大蛋白表達(dá)量，最終形成 “轉(zhuǎn)錄 - 翻譯” 偶聯(lián)調(diào)控環(huán)路。

STAT3 的藥理學(xué)抑制實(shí)驗(yàn)與 METTL3 的催化活性挽救實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了該調(diào)控通路的有效性，并證實(shí) METTL3 介導(dǎo)的 m?A 修飾可作為炎癥小體驅(qū)動(dòng)性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。



炎癥小體是一類特殊的多蛋白復(fù)合物，在機(jī)體應(yīng)對(duì)病原體入侵和組織損傷的固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)典的炎癥小體由模式識(shí)別受體、效應(yīng)蛋白半胱天冬酶- 1（caspase-1）以及含CARD 結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）構(gòu)成。

激活后，這些模式識(shí)別受體形成聚合物，隨后招募ASC和前半胱天冬酶-1組裝成炎癥小體，最終激活半胱天冬酶-1。一旦激活，caspase-1具有雙重功能。其一，對(duì)促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行剪切，促進(jìn)二者的成熟與釋放；其二，剪切GSDMD蛋白，使其N 端活性片段得以釋放。

該活性片段可在細(xì)胞膜上形成孔道，誘導(dǎo)一種被稱為“細(xì)胞焦亡”的程序性細(xì)胞死亡。NLRP3炎癥小體是目前研究最為深入的炎癥小體亞型，其過(guò)度激活與自身免疫性疾病及炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

N6-甲基腺苷（m6A）是真核mRNA中最豐富的內(nèi)部修飾。近年來(lái)，研究表明它在轉(zhuǎn)錄后水平廣泛調(diào)控NLRP3炎癥小體活性?，F(xiàn)有研究證實(shí)m?A修飾的“寫入蛋白-讀取蛋白-擦除蛋白”調(diào)控軸可在多種病理場(chǎng)景下，通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制對(duì)NLRP3炎癥小體的活性產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

但目前尚不清楚的是，在巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化過(guò)程中，m?A修飾是否也能以共轉(zhuǎn)錄調(diào)控的方式參與染色質(zhì)重塑與新生RNA的轉(zhuǎn)錄，以及新生RNA上的m?A修飾標(biāo)記如何被識(shí)別，從而啟動(dòng)炎癥小體相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

盡管已有研究表明，METTL3可通過(guò)影響染色質(zhì)狀態(tài)、結(jié)合啟動(dòng)子元件并在新生RNA上引入m?A修飾，直接調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，但這些調(diào)控機(jī)制在巨噬細(xì)胞炎癥小體活化過(guò)程中是否發(fā)揮作用、具體作用方式如何，目前仍有待闡明。本研究旨在對(duì)上述科學(xué)問(wèn)題展開深入探究。



圖形摘要（摘自Cell Reports）

本研究整合染色質(zhì)結(jié)合RNA測(cè)序（chrRNA-seq）、chrRNA-MeRIP測(cè)序、KAS-seq、多聚核糖體譜分析、RNA熒光原位雜交（RNA-FISH）共定位實(shí)驗(yàn)及功能挽救實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建出巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化過(guò)程中染色質(zhì)-轉(zhuǎn)錄-翻譯的整合調(diào)控圖譜。

研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥刺激條件下，METTL3可在新生RNA上引入m?A修飾，其中以Jak1、Nlrp3及Il1β基因的轉(zhuǎn)錄本為主要修飾靶點(diǎn)。Jak1mRNA上的m?A修飾可被YTHDF1識(shí)別，進(jìn)而促進(jìn)其與多聚核糖體的結(jié)合及翻譯過(guò)程，激活JAK1-STAT3信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)C/EBPβ介導(dǎo)的Nlrp3與Il1β基因轉(zhuǎn)錄。與此同時(shí)，m?A-YTHDF1調(diào)控軸可直接促進(jìn)Nlrp3與Il1βmRNA的翻譯，在轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)后進(jìn)一步放大蛋白的表達(dá)量。

敲除METTL3后，細(xì)胞全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)可及性顯著增加，廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)得以解除，但Nlrp3與Il1β基因的轉(zhuǎn)錄水平卻出現(xiàn)選擇性下調(diào)。針對(duì)這一“解偶聯(lián)”現(xiàn)象，本研究提出分級(jí)調(diào)控模型予以解釋：在炎癥刺激條件下，METTL3-m?A調(diào)控軸負(fù)責(zé)調(diào)控全基因組范圍的轉(zhuǎn)錄活性；而Nlrp3/Il1β基因轉(zhuǎn)錄的選擇性下調(diào)，則是源于依賴m?A修飾的JAK1-STAT3-C/EBPβ信號(hào)通路激活不足——該信號(hào)通路的激活狀態(tài)直接決定了上述基因能否有效轉(zhuǎn)錄。

最后，本研究利用髓系細(xì)胞特異性Mettl3條件性敲除小鼠及STAT3抑制劑處理的小鼠模型，結(jié)合膿毒癥、尿酸單鈉（MSU）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎及肥胖相關(guān)慢性炎癥模型，從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)層面證實(shí)METTL3-m?A-JAK1-STAT3-C/EBPβ調(diào)控軸是控制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵通路。

原文鏈接：10.1016/j.celrep.2025.116808