深圳子科生物報道：乳腺癌易感基因（BReast CAncer susceptibility gene，BRCA）對DNA損傷修復(fù)至關(guān)重要。當(dāng)BRCA遭遇突變，遺傳錯誤就會被復(fù)制下去，癌癥也隨之而來。當(dāng)癌細(xì)胞的BRCA修復(fù)系統(tǒng)無法啟動，細(xì)胞會轉(zhuǎn)向其他備用修復(fù)機制，這種生存模式是癌細(xì)胞逃避靶向藥物的基礎(chǔ)。

6月12日天普大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在《Cell Reports》發(fā)表最新文章，利用兩種靶向療法同時禁用至少兩種備用修復(fù)機制，這種減少可用備選修復(fù)途徑的策略，對確保殲滅所有癌細(xì)胞很有前途。

他們將這種策略命名為“雙重合成致死性（dual synthetic lethality）”，即使用兩種藥物同時靶向不同DNA修復(fù)途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

“癌細(xì)胞有很多方法保護自己免于死亡，”微生物學(xué)和免疫性教授、文章通訊作者Tomasz Skorski說。

攜帶BRCA缺陷突變的腫瘤細(xì)胞常常依賴PARP1介導(dǎo)的DNA修復(fù)。臨床上，PARP1抑制劑可顯著改善遺傳性BRCA突變癌癥患者的無進展生存期。

然而，隨著時間的推移，PARP1抑制的有效性逐漸下降，癌癥就會復(fù)發(fā)。Skorski博士說，瞄準(zhǔn)一個途徑是不夠的?！澳[瘤細(xì)胞最終通過激活另一個BRCA介導(dǎo)的備份修復(fù)途徑逃逸PARP1抑制，”他說。“我們以前的研究表明，RAD52依賴通路是一條潛在的逃逸途徑。因此，我們嘗試觀察同時抑制PARP1和RAD52是否可以觸發(fā)更有效的致死。”

Skorski課題組先利用BRCA缺陷實體瘤和白血病細(xì)胞系檢驗了他們的想法。聯(lián)合使用PARP抑制藥物“奧拉帕尼（olaparib）”和一種實驗性RAD52抑制劑增強了合成致死作用。對所有腫瘤類型，雙重治療能徹底根除BRCA缺陷的腫瘤細(xì)胞。

隨后，再利用BRCA缺陷人源腫瘤異種移植小鼠模型（乳腺癌和急、慢性髓性白血?。┰囼?，雙重抑制對小鼠體內(nèi)腫瘤產(chǎn)生了顯著影響，比單獨使用任一藥劑的殺傷效果更強。

重要的是，無論體內(nèi)還是體外BRCA活性正常的細(xì)胞都不受雙重治療影響。正常細(xì)胞繼續(xù)使用BRCA介導(dǎo)的途徑作為主要DNA修復(fù)途徑，對PARP1和RAD52幾乎不存在依賴性。這一點有助于降低患者在靶向治療期間的副作用。

這項研究為開發(fā)潛在的抑制RAD52臨床藥物提供了實驗基礎(chǔ)。近期，Skorski團隊計劃繼續(xù)研究腫瘤細(xì)胞賴以生存的備用DNA修復(fù)途徑（正常細(xì)胞不需要備用途徑）。“我們的主要目標(biāo)之一是尋找殺死癌細(xì)胞的額外靶點，而不增加治療毒性?！?/span>

原文檢索：Simultaneous Targeting of PARP1 and RAD52 Triggers Dual Synthetic Lethality in BRCA-Deficient Tumor Cells