深圳子科生物報道：來自北京大學分子醫(yī)學研究所、北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心的研究人員發(fā)表了題為“Structure of the mechanosensitive OSCA channels”的文章，解析了對機械力敏感的OSCA通道的結(jié)構(gòu)，并報導了新型機械力敏感離子通道OSCA的鑒定、結(jié)構(gòu)解析與機制。

這一研究成果公布在9月6日的Nature Structural & Molecular Biology雜志上，文章的通訊作者為北京大學分子醫(yī)學研究所陳雷、北京大學定量生物學中心宋晨和復旦大學生命科學學院閆志強，第一作者為章明鋒。

這項研究鑒定并解析了機械力敏感的非選擇性離子通道OSCA的原子分辨率（3.5?）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了OSCA通道的組裝模式，并通過突變體的電生理研究及分子動力學模擬，推測了該通道可能的工作機制。

機械力是一種能夠被生物體感知的物理信號。生物體通過種類繁多的機械力感受器來感受這種信號。機械力敏感的離子通道（mechanosensitive ion channel）就是一種在所有生物體內(nèi)都存在的機械力感受器，它們可以把機械力這種力學信號轉(zhuǎn)化為電信號。根據(jù)機械力感受機制的差異，人們把這些離子通道分為兩大類，分別可以感受膜傳遞的機械力（比如Piezo，K2P，MscL等）及感受細胞骨架傳遞的機械力（比如NOMPC）。有些機械力敏感的離子通道和滲透壓感受及應(yīng)激相關(guān)，比如細菌中的MscL等通道。此前有研究報道，擬南芥中的OSCA1.1及OSCA1.2通道與滲透壓的感受相關(guān)。

在這項研究中，陳雷研究組首先通過在inside-out膜片鉗記錄電極內(nèi)施加負壓的方式證明擬南芥的OSCA1.1是一個壓力敏感的非選擇性離子通道。進一步地，通過微管多聚抑制劑及錐形磷脂Lyso-PC處理后電流的變化，證明該離子通道是通過感受膜傳遞的機械力而激活的。

陳雷研究組隨后通過冷凍電鏡的方法解析了該通道在3.5?的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)清晰的顯示了OSCA1.1通道是個同源二聚體，每個亞基有11個跨膜螺旋。令人驚訝的是該通道M1-M10跨膜螺旋的結(jié)構(gòu)與TMEM16家族蛋白的結(jié)構(gòu)很相似，但沒有序列同源性。TMEM16家族成員包括了鈣離子激活的氯離子通道及鈣離子激活的磷脂翻轉(zhuǎn)酶等。

通過結(jié)構(gòu)分析及宋晨研究組的分子動力學模擬研究，作者們推測了OSCA孔道區(qū)的位置，并發(fā)現(xiàn)兩個位于所推測的孔道區(qū)的突變可以改變OSCA單通道電導，從而進一步驗證了孔道區(qū)的位置。陳雷組又鑒定了擬南芥中的OSCA3.1蛋白是一種可以感受更高壓力范圍的機械力敏感的離子通道，并解析了其分辨率為4.8?的結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)和OSCA1.1 通道的結(jié)構(gòu)極為相似。

通過序列比對及突變，作者們發(fā)現(xiàn)了OSCA3.1與OSCA1.1在M0上的兩個不同的氨基酸可能與其感受不同的壓力范圍有關(guān)。作者們還通過與TMEM16A通道不同門控狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)進行比較及突變體的電生理記錄，發(fā)現(xiàn)了M6螺旋可能在OSCA響應(yīng)機械力而開放的過程中會發(fā)生與TMEM16A相似的構(gòu)象變化（復旦大學的閆志強實驗室在電生理實驗方面提供了部分支持）。

上述結(jié)果與宋晨研究組分子動力學模擬中所發(fā)現(xiàn)的膜表面張力刺激下的通道擴張和跨膜螺旋的構(gòu)象變化相符合。從而，作者們提出了該新型機械力敏感的離子通道的工作機制模型。

原文標題：

Structure of the mechanosensitive OSCA channels

http://www.nature.com/articles/s41594-018-0117-6