深圳子科生物報道：小鼠對免疫調節(jié)藥物（IMiDs）基本沒反應，所以現(xiàn)有的小鼠模型都不太可能用于IMiDs療效臨床前治療和安全性研究。無法在小鼠體內評估藥物作用機理曾造成過幾起影響嚴重的世界性醫(yī)療丑聞，例如上世紀50年代末和60年代初，未經小鼠測試的沙利度胺（thalidomide）導致數(shù)千名兒童出生畸形。從那時起，許多研究都在努力克服IMiDs藥物評估的這種局限性，直到最近，都沒有成功。

發(fā)表在《PNAS》雜志的一項新研究，由大阪大學專家領導的研究小組培育出一種攜帶人腦受體的新小鼠模型，該受體是與IMiDs相互作用的主要蛋白，他們發(fā)現(xiàn)這些新生小鼠對IMiDs治療終于有反應了。

使用該模型，“我們發(fā)現(xiàn)一種新型IMiDs使Cullin4A/BCRBN E3 連接酶底物降解，這種底物與許多細胞調控有關，其中一些是調節(jié)T細胞和B細胞的轉錄因子，”文章通訊作者Tadamitsu Kishimoto說?！案匾氖牵揑MiDs藥物通過CRBN-IMiD結合區(qū)依賴性途徑上調了IL-2產量，從而得以進一步調節(jié)T細胞活性?！?

研究人員利用葡聚糖硫酸鈉誘導新小鼠模型和野生型小鼠結腸炎，測試IMiD對結腸炎的治療效果。結果表明，IMiD對兩種小鼠均有效果。

“兩種用于治療癌癥的IMiD藥物提供了額外的抗結腸炎療效，”文章一作Yohannes Gemechu說?！斑@種藥效是通過獨立于CRBN-IMi靶區(qū)域的途徑介導的，這說明，我們的新小鼠模型兼容那些可在野生型小鼠模型中進行測試的藥物。”他強調，用野生型小鼠進行藥效測試需要格外小心，因為這些小鼠對IMiD的大部分毒性和治療作用有抵抗力，而我們的新小鼠模型可以避免這個問題。

除了解放一大批IMiD藥物測試在小鼠模型中的限制，該模型還將更好地反應那些對人類具有潛在毒性的藥物。如果在該模型中表現(xiàn)為有毒，研究人員就可以盡早將它們修改為更無毒的形式，從而改善免疫調節(jié)藥物的不良副作用。

原文檢索：Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs