深圳子科生物報(bào)道：線粒體是細(xì)胞內(nèi)一種重要的細(xì)胞器，是細(xì)胞進(jìn)行呼吸運(yùn)動(dòng)的場(chǎng)所。哺乳動(dòng)物的線粒體呼吸鏈復(fù)合物I是由44個(gè)亞基組成的，這些亞基由線粒體和核基因所編碼。復(fù)合物I的裝配除了必需的結(jié)構(gòu)亞基外，還需要數(shù)量眾多的裝配因子協(xié)助完成。

乙酰輔酶A脫氫酶9（ACAD9）正是其中的一個(gè)裝配因子。ACAD9的突變與人體疾病相關(guān)聯(lián)，臨床表現(xiàn)主要為心肌病，還包括乳酸中毒、肌肉病變和發(fā)育遲緩。發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展因人而異。

之前有報(bào)告稱，核黃素（riboflavin）治療可以緩解肌肉疾病患者的癥狀。核黃素又稱維生素B2，在人體內(nèi)以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黃素單核苷酸（FMN）這兩種形式參與氧化還原反應(yīng)。至于具體的作用機(jī)制，目前還不大清楚。

于是，德國(guó)慕尼黑理工大學(xué)人類遺傳學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)對(duì)70名ACAD9缺陷型個(gè)體的臨床、生化和遺傳圖譜進(jìn)行全面分析。他們還評(píng)估了核黃素對(duì)患者的作用，并發(fā)表在罕見(jiàn)病雜志《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。

研究人員從50個(gè)家庭中招募了70名ACAD9缺陷型個(gè)體，其中29名是先前未報(bào)告的。他們通過(guò)外顯子組測(cè)序、基因集合測(cè)序和Sanger測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了隊(duì)列人群中存在34個(gè)已知的ACAD9變異和18個(gè)之前未報(bào)道的變異。

他們還發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有患者帶有雙等位基因的功能缺失突變，表明這種組合可能無(wú)法生存。同時(shí)，致病變異分布在整個(gè)基因中，并且沒(méi)有明顯的基因型-表型相關(guān)性。

（圖片來(lái)自原文）

之后，研究人員通過(guò)在線調(diào)查收集了臨床數(shù)據(jù)。在線調(diào)查有93個(gè)問(wèn)題，包括癥狀出現(xiàn)的年齡、現(xiàn)在年齡或死亡年齡、胎兒和新生兒的癥狀、疾病開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間等。他們特別強(qiáng)調(diào)了心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的表型，以及維生素（如核黃素）的補(bǔ)充情況。

他們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者在出生后的第一年就出現(xiàn)癥狀。與后來(lái)出現(xiàn)癥狀的患者相比，這個(gè)亞組的存活率較低，其中50%未存活兩年。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是心肌?。?5%）、肌肉無(wú)力（75%）和運(yùn)動(dòng)不耐（72%）。此外，一名患者報(bào)告了嚴(yán)重的智力缺陷，而四名患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的發(fā)育遲緩。

在此之后，研究人員評(píng)估了核黃素對(duì)患者的作用。在整個(gè)隊(duì)列中，有31名患者可提供核黃素臨床效果的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，核黃素對(duì)其中20名患者（65%）產(chǎn)生了有益影響，而對(duì)11名患者（35%）無(wú)效。醫(yī)生未報(bào)告臨床惡化或副作用。

同時(shí)，他們還重點(diǎn)關(guān)注了出生后第一年發(fā)病的50名患者，其中22名采用核黃素治療，17名未治療，而其余患者的情況未知。Kaplan-Meier生存曲線顯示，與未治療的患者相比，口服核黃素治療的患者存活率明顯更高。

利用患者的原代成纖維細(xì)胞，研究人員還評(píng)估了補(bǔ)充核黃素對(duì)呼吸鏈復(fù)合物I活性的作用。他們采用安捷倫公司的Seahorse XF96細(xì)胞能量代謝分析儀來(lái)測(cè)定氧消耗速率（OTC）。結(jié)果表明，核黃素補(bǔ)充導(dǎo)致9名患者細(xì)胞中的復(fù)合物I活性明顯改善，而對(duì)剩余6名患者的細(xì)胞沒(méi)有影響。

“我們的數(shù)據(jù)表明，核黃素治療改善了大多數(shù)患者成纖維細(xì)胞中的復(fù)合物I活性。大多數(shù)經(jīng)過(guò)治療的患者也報(bào)告了同樣的作用，并且反映在存活率數(shù)據(jù)上，”作者寫(xiě)道。“對(duì)于發(fā)病年齡低于1歲的患者，我們觀察到用核黃素治療后患者的存活率有了明顯改善?！?

原文檢索

Clinical, biochemical and genetic spectrum of 70 patients with ACAD9 deficiency: is riboflavin supplementation effective?

Orphanet Journal of Rare Diseases 2018 13:120