李斯特菌通過其分泌的毒素蛋白LLO誘導線粒體損傷，促進NLRX1發(fā)生多聚化并與自噬蛋白LC3結合進而促進線粒體自噬通路的激活。

深圳子科生物報道：線粒體自噬（mitophagy）是一類選擇性自噬過程，通過特異性降解細胞內(nèi)受損的或者多余的線粒體從而完成對細胞代謝水平和命運決定的調(diào)控。然而生理或者病理條件下哪些物質可以誘發(fā)線粒體自噬反應，又由哪些分子特異性介導了線粒體自噬通路的激活，是此研究領域仍亟需解答的關鍵科學問題。

中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所的研究人員發(fā)表了題為“Listeria hijacks host mitophagy through a novelmitophagy receptor to evade killing”的文章，發(fā)現(xiàn)單增李斯特菌通過誘導巨噬細胞發(fā)生線粒體自噬反應來促進自身的存活，并且鑒定出一個新型線粒體自噬受體NLRX1。

這一研究成果公布在2月25號 Nature Immunology雜志上，文章的通訊作者是上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究員，第一作者為張一凡和姚依昆。

錢友存課題組多年來圍繞先天免疫家族NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）開展研究探索工作，前期研究成果發(fā)現(xiàn)，NLR家族成員NLRC5通過調(diào)節(jié)組織相容性復合體蛋白MHC class I基因的表達促進機體抵抗李斯特菌感染（Yao, et al., Cell Research 2012），而NLRP3炎癥小體可以被殺傷性T細胞中的Perforin激活進而促進抗腫瘤免疫（Yao, et al., Nature Communications 2017）。然而作為唯一定位于線粒體的NLR家族成員NLRX1的功能仍不清楚。

為了探究細菌感染能否激活線粒體自噬通路，研究人員分別利用胞內(nèi)菌（李斯特菌，沙門氏菌）和胞外菌（大腸桿菌，檸檬酸桿菌）感染巨噬細胞并系統(tǒng)性分析了線粒體自噬發(fā)生情況，結果表明胞內(nèi)菌感染可以顯著誘導巨噬細胞發(fā)生線粒體自噬反應。進一步研究發(fā)現(xiàn)李斯特菌通過分泌溶血素O（listeriolysin O, LLO），誘導細胞發(fā)生鈣離子內(nèi)流，線粒體損傷和線粒體自噬。

研究人員通過生物信息學預測和RNA干擾等手段研究人員發(fā)現(xiàn)NLRX1的NACHT（nucleotide binding and oligomerization domain）結構域中含有一個保守的自噬標記物LC3結合位點（LC3-interacting region, LIR），并且依賴于此位點特異性介導了李斯特菌和LLO誘導的線粒體自噬過程。

在生理功能層面，他們還通過利用NLRX1基因全身性敲除和巨噬細胞特異性敲除小鼠，以及線粒體自噬抑制劑Mdivi-1，研究證實抑制線粒體自噬通路的激活會導致細胞內(nèi)線粒體活性氧的累積，從而抑制了李斯特菌的存活。在機制層面，靜息狀態(tài)下NLRX1的LRR（leucine-rich repeat）結構域與NACHT結構域發(fā)生相互作用，形成穩(wěn)定單體狀態(tài)，封閉其LIR與LC3的結合；而李斯特菌感染或LLO刺激會導致細胞內(nèi)NLRX1發(fā)生多聚化，促進其LIR結構域與LC3的結合進而介導線粒體自噬的發(fā)生。

這項研究首次報道NLR家族成員NLRX1作為新型的線粒體自噬受體參與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控，同時也深化了人們對于線粒體自噬生理學功能的理解，為抗感染治療提供新的分子靶點和治療思路。

原文標題：

Listeria hijacks host mitophagy through a novel mitophagy receptor to evade killing

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0324-2