深圳子科生物報道：北京生命科學(xué)研究所蔣輝實驗室在《EMBO reports》雜志在線發(fā)表了題為“Mitochondrial AAA‐ATPase Msp1 detects mislocalized tail‐anchored proteins through a dual‐recognition mechanism”的研究論文。該文章揭示了線粒體外膜AAA –ATPase Msp1識別錯誤定位到線粒體的尾錨定蛋白(tail-anchored protein)的分子機(jī)理。  

尾錨定蛋白是一類跨膜區(qū)在C端的膜蛋白，定位于特定的細(xì)胞器膜上。它們的定位信號包括C端跨膜區(qū)及其旁側(cè)序列，被各種分揀機(jī)器識別。例如Pex19和GET通路分別分揀定位于過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的尾錨定蛋白。當(dāng)分揀機(jī)器GET3缺失時，部分尾錨定蛋白會錯誤定位到線粒體外膜，并被線粒體AAA－ATPase Msp1特異識別并清除。線粒體外膜本身具有多個尾錨定蛋白，Msp1識別底物，區(qū)分錯誤和正確定位的尾錨定蛋白的分子機(jī)理尚不清楚。

蔣輝實驗室通過in vivo site specific photocrosslinking等生化手段分析了Msp1和多個底物的互作及降解，發(fā)現(xiàn)錯誤定位的尾錨定蛋白因失去正確互作蛋白等原因，會在細(xì)胞質(zhì)暴露疏水區(qū)域。這些疏水區(qū)域會被Msp1 N端高度保守的疏水氨基酸識別。將Msp1底物疏水區(qū)域移植到線粒體自身尾錨定蛋白上可以導(dǎo)致它們被Msp1識別和降解。同時，多個錯誤定位的尾錨定蛋白在跨膜區(qū)膜間隙一側(cè)含有多個帶正電的氨基酸。這些序列模擬了線粒體自身尾錨定蛋白的定位序列特征，導(dǎo)致錯誤定位的發(fā)生。相應(yīng)地，Msp1通過膜間隙一個高度保守的帶負(fù)電的天冬氨酸識別這這些正電荷，增強(qiáng)蛋白互作。

這種在細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜間隙進(jìn)行雙重識別的分子機(jī)制幫助Msp1高效識別底物，從而維護(hù)線粒體蛋白質(zhì)組穩(wěn)定性和保護(hù)線粒體功能。

蔣輝實驗室李蘭蘭和鄭靜為共同第一作者，吳溪博士和蔣輝博士為共同通訊作者。該研究由國家科技部，自然科學(xué)基金，北京市科委，中國博士后科學(xué)基金及北京博士后研究基金資助，在北京生命科學(xué)研究所完成。

原文標(biāo)題：

Mitochondrial AAA‐ATPase Msp1 detects mislocalized tail‐anchored proteins through a dual‐recognition mechanism