深圳子科生物報(bào)道：4月30日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院（National Academy of Sciences，NAS）公布了最新一批院士名單，共包括100名美國(guó)本土科學(xué)家和25名外籍院士。其中華人院士包括中科院微生物研究所高福、普林斯頓大學(xué)顏寧，哈佛大學(xué)鎖志剛和HHMI陳玨。

來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Cynthia Wolberger也入選此次院士名單，Wolberger教授是一位致力于DNA復(fù)制，修復(fù)等方向的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，近期他與James Berger深入報(bào)道了DNA“機(jī)器”的各個(gè)組件如何拼接在一起。這一發(fā)現(xiàn)公布在Cell雜志上。

要開(kāi)啟和關(guān)閉DNA上的基因，細(xì)胞內(nèi)的酶必須與核小體相互作用；核小體是含有蛋白質(zhì)的復(fù)合體，可以幫助細(xì)胞完成DNA的編排。在這些酶中，有一種是Dot1L，其突變與混合譜系白血病性質(zhì)的兒童白血病相關(guān)。

之前的研究表明，要協(xié)助募集Dot1L，一種稱(chēng)為泛素的小分子蛋白標(biāo)記必須先附著到核小體上。不過(guò)，Dot1L酶如何以物理方式連接核小體或泛素標(biāo)記一直是一個(gè)謎。

在最新研究中，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了一種稱(chēng)為低溫電子顯微鏡（cryo-EM）的成像工具來(lái)凍結(jié)核小體和Dot1L中的分子，以此研究二者的相互作用方式。

從中，他們發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果：Dot1L會(huì)改變核小體的形狀，使其與Dot1L酶更緊密地結(jié)合在一起。

用cryo-EM拍攝的高分辨率圖像揭示了在核小體中心出現(xiàn)的一種前所未見(jiàn)的重大變化。連接Dot1L時(shí)，核小體中心伸出的尾部結(jié)構(gòu)向上擺，將酶固定到核小體表面，使核小體結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列其他變化。

研究人員表示，這一觀察結(jié)果會(huì)轉(zhuǎn)變大家對(duì)遺傳疾病的看法，因?yàn)楹诵◇w結(jié)構(gòu)變化會(huì)影響細(xì)胞獲取DNA的方式。Worden表示，“這是一個(gè)新的切入點(diǎn)，甚至?xí)屛覀冇幸庀氩坏降陌l(fā)現(xiàn)”。

了解核小體如何通過(guò)改變形狀來(lái)與Dot1L緊密結(jié)合能夠幫助我們找到以此種連接為靶標(biāo)的新治療方案，尤其是在治療兒童白血病方面。

科學(xué)家們共同研究DNA復(fù)制機(jī)器的工作原理 這是一個(gè)在整個(gè)人體中發(fā)生數(shù)萬(wàn)億次的過(guò)程：微型分子機(jī)器將細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)DNA分子復(fù)制成兩個(gè)，確切地說(shuō)是毫無(wú)差錯(cuò)地完成60億個(gè)DNA片段的復(fù)制?！斑@樣的精確度簡(jiǎn)直不可思議，況且在如此微觀的情況下”，Berger博士說(shuō)道。

科學(xué)家們用“復(fù)制體”一詞來(lái)指代復(fù)制DNA的分子機(jī)器。復(fù)制體由一系列蛋白質(zhì)和酶組成，它們結(jié)合在一起形成了DNA復(fù)制機(jī)?！拔覀円呀?jīng)了解了復(fù)制體各個(gè)組件的工作原理，但我們還不清楚它們?nèi)绾我黄鸸ぷ鳌?，DNA自我復(fù)制組件專(zhuān)研實(shí)驗(yàn)室的Berger說(shuō)道。

Berger表示，復(fù)制體就像是一臺(tái)自給式復(fù)制機(jī)，能夠?qū)⒁粋€(gè)DNA片段復(fù)制成兩個(gè)。帶動(dòng)這臺(tái)復(fù)制機(jī)的“發(fā)動(dòng)機(jī)”是解旋酶。解旋酶會(huì)解開(kāi)DNA雙鏈的配對(duì)和螺旋結(jié)構(gòu)，讓復(fù)制機(jī)能夠獲取并復(fù)制以遺傳密碼形式存儲(chǔ)的分子信息。像很多汽車(chē)發(fā)動(dòng)機(jī)一樣，解旋酶由六個(gè)“氣缸”或“環(huán)”帶動(dòng)，能夠纏繞在DNA上并沿其線程移動(dòng)。

Berger的團(tuán)隊(duì)以細(xì)菌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了DnaC酶如何使解旋酶環(huán)與DNA相結(jié)合。在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）期刊于2月份刊載的一篇報(bào)告中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)DnaC用其六臂結(jié)構(gòu)之一與解旋酶結(jié)合，使解旋酶環(huán)松散后將其打開(kāi)，再附著到DNA鏈上。至此，DnaC完成任務(wù)。

Berger的實(shí)驗(yàn)室還在繼續(xù)研究DnaC如何脫離復(fù)制機(jī)復(fù)合體，解旋酶發(fā)動(dòng)機(jī)如何鎖定復(fù)制復(fù)合體，以及解旋酶如何沿DNA移動(dòng)。他們的研究結(jié)果將為確定抗菌治療的解旋酶靶標(biāo)奠定基礎(chǔ)，以便深入了解解旋酶錯(cuò)誤突變引發(fā)的遺傳疾病。

原文標(biāo)題：

Mechanism of Cross-talk between H2B Ubiquitination and H3 Methylation by Dot1L