深圳子科生物報道：白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。在這種疾病中，某一類型的白血病細胞在骨髓或其他造血組織出現(xiàn)了腫瘤性增生，可浸潤機體內(nèi)的不同器官和組織，使各個臟器的功能受損，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征。

上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所（SIAIS）特聘教授Richard Lerner課題組發(fā)現(xiàn)了一種罕見的人類抗體，可以將白血病細胞轉(zhuǎn)變?yōu)?span id="zxr2zyca" class="tip_s">抗白血病的免疫細胞。這項研究發(fā)表在PNAS雜志上，為人們開辟了一條治療白血病的全新途徑，甚至可以用來對抗其它癌癥。

意外的收獲

Lerner實驗室致力于生成和篩選大型抗體文庫，并在此基礎(chǔ)上尋找能夠結(jié)合特定靶標或激活特定受體的治療性抗體。他們嘗試用抗體激活未成熟骨髓細胞上的生長因子受體，誘導(dǎo)這些骨髓細胞成熟為特定類型的血細胞。近幾年，Lerner等人已經(jīng)成功鑒定了不少這樣的抗體。

研究人員在這一過程中發(fā)現(xiàn)，一些抗體對骨髓細胞有著出人意料的影響，能使其成熟為完全無關(guān)的細胞，比如神經(jīng)細胞。那么，是否可以通過這種方法將癌變的骨髓細胞（白血病細胞）轉(zhuǎn)變?yōu)榉前┳兗毎兀?

為此，研究人員用急性髓系白血?。ˋML）細胞對20個最近發(fā)現(xiàn)的受體激活性抗體進行了測試。AML是一種累及血液和骨髓的毀滅性疾病。過度生成不成熟白細胞——原粒細胞（myeloblast）是AML的主要特征。這些細胞擠在骨髓中，阻止了正常血細胞的生成，它們還會進入到血液中循環(huán)全身。由于不成熟，原粒細胞無法正常發(fā)揮功能來對抗感染?，F(xiàn)有AML治療藥物在臨床上的效果并不理想。據(jù)統(tǒng)計，65歲以上的老年患者有90%會在五年內(nèi)因此而死亡。

急性髓系白血病細胞大多表達血小板生成素（TPO）受體。研究顯示，有一種抗體能夠高效而且特異性的激活骨髓細胞上的TPO受體。用這種抗體處理健康的未成熟骨髓細胞，會使它們發(fā)展成為巨核細胞。用這種抗體處理急性髓系白血病細胞，會使其成熟為樹突狀細胞，而樹突狀細胞是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵支持細胞。

這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，但研究人員并未就此罷手。他們發(fā)現(xiàn)，更長時間的抗體處理和特定的培養(yǎng)條件，能使誘導(dǎo)的樹突狀細胞進一步發(fā)展，成為與自然殺傷（NK）細胞非常相似的細胞。

同室操戈

人體免疫系統(tǒng)主要由先天免疫和適應(yīng)性免疫兩部分組成。先天免疫是機體對抗疾病的一線防御，該系統(tǒng)能夠識別造成感染的病毒和細菌，對入侵者發(fā)起攻擊并觸發(fā)炎癥應(yīng)答。如果病原體成功逃脫，先天免疫系統(tǒng)就會激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，對入侵者發(fā)起更為猛烈的攻擊。

自然殺傷（NK）細胞是先天免疫系統(tǒng)的重要成員，能夠識別和消滅腫瘤細胞或被病毒感染的細胞，代表著免疫系統(tǒng)的快速反應(yīng)力量。“我們非常幸運找到了可以將白血病細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镹K細胞的抗體，”Lerner說。

Lerner教授先前發(fā)現(xiàn)了一種被稱為“受體多效性（receptor pleiotropism）”的現(xiàn)象：針對某受體的激動抗體（agonist antibody）和天然激動劑（natural agonist）在誘導(dǎo)細胞命運方面的表現(xiàn)截然不同。人們已經(jīng)知道，TPOR在相當一部分AML細胞上高表達。本研究發(fā)現(xiàn)，一個針對TPOR的激動抗體一方面能夠像天然血小板生成素（thrombopoietin，TPO）一樣促進正常的骨髓造血干細胞分化成巨核細胞，從而生成血小板；另一方面能高效、特異地誘導(dǎo)AML細胞分化成NK細胞。與此形成鮮明對比的是，天然TPO無法誘導(dǎo)AML細胞的分化。

研究人員對這些誘導(dǎo)的NK細胞進行了電鏡觀察。他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞具有長長的卷須，這些卷須插入了附近白血病細胞的外膜。在體外實驗中，少量這樣的NK細胞在24小時內(nèi)就消滅了周圍15%的急性髓系白血病細胞。值得注意的是，這些NK細胞的抗癌作用完全是自相殘殺式的，不能有效殺死與之無關(guān)的乳腺癌細胞。

AML細胞在TPOR激動抗體的誘導(dǎo)下，長出線狀偽足，表達大量樹突狀細胞標志分子，以及諸如穿孔蛋白（perforin）、顆粒酶B（granzyme B）、干擾素-γ（IFN-γ）等NK細胞標志分子。掃描電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，分化后的NK細胞正是通過線狀偽足捕獲未分化的AML細胞作為其殺傷對象。深度RNA測序結(jié)果進一步證明，與天然TPO相比，該TPOR激動抗體能夠顯著上調(diào)諸如CD80/83/86/123和CCR7等樹突狀細胞標志分子以及與死亡受體信號通路相關(guān)的NK細胞標志分子。

令人驚奇的是，被激活分化的AML細胞只對未分化的AML細胞具有殺傷效應(yīng)，而對乳腺癌細胞則沒有任何殺傷效應(yīng)。與傳統(tǒng)的癌癥治療手段相比，這種“同族相殺”的治療策略具有毒副作用較低、癌細胞清除徹底等優(yōu)點。

目前，研究人員還不清楚為何誘導(dǎo)的NK細胞只能與自己的“兄弟”同室操戈。不過理論上人們應(yīng)該還能發(fā)現(xiàn)更多這樣的抗體和小分子，通過受體激活使其它類型的癌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镹K細胞。

這種讓癌細胞自相殘殺的治療方法顯然具有不少優(yōu)勢。首先，自相殘殺式抗體基本不需要進一步改良就可以用于臨床。第二，這種療法的特異性很高，誘導(dǎo)的NK細胞只能攻擊與之相關(guān)的癌細胞。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，無疑可以大大降低治療產(chǎn)生的副作用。第三，這種療法有望使每一個癌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭拱┑腘K細胞，不僅能夠大大減少患者體內(nèi)的癌細胞，甚至還能將癌細胞徹底消滅。

原文標題：

Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another