深圳子科生物報(bào)道：隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及人們生活方式的改變，2型糖尿病成為嚴(yán)重影響人們健康和生活質(zhì)量的重要疾病。血液中葡萄糖濃度的升高是2型糖尿病的典型特征。糖異生負(fù)責(zé)了正常人體空腹饑餓過(guò)夜后大約一半的葡萄糖生成，以及2型糖尿病（T2D）病人空腹后葡萄糖增量。此外，目前臨床上針對(duì)糖尿病治療的藥物大多靶向糖異生的調(diào)節(jié)。

肝臟是糖異生的主要器官。在體內(nèi)，肝臟糖異生受到體內(nèi)多重激素水平的調(diào)控，如胰島素和胰高血糖素等。Asprosin是機(jī)體在饑餓時(shí)白色脂肪組織分泌的一種激素，可以通過(guò)結(jié)合未知的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）促進(jìn)肝臟糖異生。

來(lái)自清華大學(xué)生命學(xué)院王一國(guó)課題組發(fā)表了題為《OLFR734作為Asprosin的受體調(diào)控葡萄糖代謝》（OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin）的研究論文，首次報(bào)道了嗅覺(jué)受體OLFR734作為Asprosin的受體促進(jìn)肝臟糖異生。

這一研究成果公布在Cell Metabolism雜志上。

在該項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)GPCR siRNA文庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)受體OR4M1的敲低抑制了糖異生基因表達(dá)，Olfr734（人源OR4M1的同源基因）敲除小鼠表現(xiàn)出糖異生能力下降以及胰島素敏感性增強(qiáng)。通過(guò)用純化的OLFR734在FBS（牛血清）中分離簽訂了其配體可能是Asprosin。

該研究進(jìn)一步通過(guò)體外結(jié)合試驗(yàn)證明了Asprosin是OLFR734的配體（Kd?18nM）。同時(shí)他們通過(guò)小鼠水平的生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Asprosin通過(guò)OLFR734激活了下游cAMP-PKA通路，促進(jìn)糖異生基因G6pc和Pck1的表達(dá)，進(jìn)而升高血糖。給小鼠注射Asprosin抗體后能夠阻斷Asprosin/OLFR734對(duì)糖異生的促進(jìn)作用，因而干擾Asprosin和OLFR734的相互作用或許可以作為糖尿病治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究首次確定了嗅覺(jué)受體OLFR734作為Asprosin的受體在饑餓和肥胖情況下對(duì)維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用，為糖尿病的治療提供了一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，同時(shí)拓展了嗅覺(jué)受體的非嗅覺(jué)功能。

清華大學(xué)生命學(xué)院王一國(guó)研究員為本文的通訊作者。生命學(xué)院已畢業(yè)博士生李二偉、生命學(xué)院2013級(jí)博士生單海麗、生命學(xué)院博士后陳力群、生命學(xué)院2015級(jí)博士生隆艾君、生命學(xué)院已畢業(yè)博士生張?jiān)獮楸疚牡墓餐谝蛔髡摺１狙芯揩@得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心和生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。

原文標(biāo)題：

OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30262-1