深圳子科生物報道：9月2日，國際學術期刊Nature Microbiology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王紅艷研究組的最新工作：“ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection”。該研究揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的E3泛素連接酶Hrd1通過招募去泛素化酶Usp15，特異性促進細菌感染中TLR4誘導的炎癥反應，成為LPS或者盲腸穿刺誘導敗血癥休克的重要新靶點。
 
位于細胞表面的Toll樣受體4（TLR4）對于細菌引起的NF-κB活化和炎癥因子分泌非常關鍵，王紅艷研究組前期鑒定一系列位于細胞膜的受體VEGFR-3、位于細胞漿的激酶STK4（又稱MST1）和下游YAP、位于細胞核的TET3及RUNX1在抗細菌或病毒感染中的關鍵功能（Immunity 2014， J Clin Invest 2015， Cell Reports 2016 & 2019，JBC 2016）。但是至今很少有報道提出特定細胞器定位的關鍵分子能參與TLR4通路和巨噬細胞的抗細菌感染功能。
 
王紅艷研究組的博士生路瑤和邱穎為本文共同第一作者，她們通過對280多個E3泛素連接酶的篩選，鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的E3連接酶Hrd1能協(xié)同細胞膜TLR4受體，促進細菌感染導致的炎癥反應。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是分布最廣的細胞器，可以和細胞內(nèi)多種細胞器接觸傳遞信號等功能。研究人員證實內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的Hrd1對TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的產(chǎn)生影響不顯著，主要調(diào)控了TLR4誘導的炎癥反應。作為E3泛素連接酶，Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15，并對Usp15上第21位的賴氨酸殘基進行K27型的泛素化修飾。

與經(jīng)典的Hrd1參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激降解錯誤折疊蛋白的功能（即ERAD）不同，被泛素化的Usp15不被降解，而是失去Usp15去泛素化酶活性，不能對IκBα去泛素化，最后導致NF-κB的過度活化。在巨噬細胞中特異性地敲除Hrd1可以保護小鼠免于LPS或者盲腸穿刺誘導的敗血癥休克。這項工作不僅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻譯后修飾的新機制，而且有希望為Hrd1及Usp15相關疾病的治療提供新的靶點。
 
王紅艷研究員、武漢病毒所和上海大學的魏濱教授、生化與細胞所胡榮貴研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委“杰出青年”和重點項目、科技部重大科學研究項目、中科院先導項目等的資助。特別感謝生化與細胞所李黨生研究員、何勇寧研究員、黃旲研究員、上?？萍即髮W鐘桂生教授、倫敦帝國理工學院Rosemary Boyton教授的合作和支持。致謝生化與細胞所公共技術服務中心分子平臺、細胞平臺、化學平臺、動物平臺的長期支持和優(yōu)質(zhì)的科研技術服務。

原文標題:

ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection