深圳子科生物報(bào)道：在DNA復(fù)制過程中，PCNA蛋白圍繞 DNA形成環(huán)狀三聚體以增強(qiáng)DNA合成的持續(xù)性，當(dāng)復(fù)制叉被DNA損傷位點(diǎn)阻擋時(shí)，PCNA蛋白的泛素化修飾啟動(dòng)跨損傷DNA合成途徑，這一修復(fù)途徑的激活幫助細(xì)胞規(guī)避更為嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰研究組發(fā)表了題為“Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis” 的長(zhǎng)篇研究文章，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)感受器蛋白HSCARG通過抑制PCNA的泛素化修飾阻斷跨損傷DNA合成（TLS），進(jìn)而加劇乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，揭示了跨損傷DNA合成通路調(diào)控的新機(jī)制。

這一發(fā)現(xiàn)公布在12月3日PNAS雜志上。

同時(shí)這一研究組還在Nature Communications發(fā)表了題為“hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy”的研究論文，揭示hCINAP通過調(diào)控核磷蛋白NPM1的SUMO化修飾參與調(diào)控DNA損傷修復(fù)，在維持基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。

第一篇文章中，鄭曉峰課題組鑒定了一個(gè)新的PCNA相互作用蛋白HSCARG。HSCARG能夠增強(qiáng)USP1/UAF1復(fù)合體對(duì)PCNA的去泛素化活性，并進(jìn)一步導(dǎo)致TLS通路的失活，雙鏈斷裂的形成和突變的累積。

生物信息學(xué)分析以及免疫組化和乳腺癌模型小鼠相關(guān)表型實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致表明，HSCARG在乳腺癌組織中存在著高表達(dá)現(xiàn)象，敲除內(nèi)源的HSCARG能夠減緩乳腺癌的自發(fā)形成。HSCARG本身在胞內(nèi)的調(diào)控功能又受到細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的影響，當(dāng)細(xì)胞在氧化壓力下，HSCARG由二聚體解離為單體，由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，上述變化增強(qiáng)了HSCARG對(duì)TLS通路的調(diào)控效率。

DNA損傷應(yīng)答機(jī)制（DNA damage response, DDR）在修復(fù)DNA損傷和維持基因組穩(wěn)定性中具有重要作用。但另一方面，腫瘤細(xì)胞通過增強(qiáng)DNA損傷的修復(fù)能力來逃逸細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化放療藥物的耐受性。因此，DDR在疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著雙刃劍的作用。鑒定新的能夠參與腫瘤細(xì)胞DDR通路中的關(guān)鍵調(diào)控因子，并通過阻斷調(diào)控通路來減弱腫瘤細(xì)胞對(duì)化放療藥物的耐受性，是提高腫瘤治療效果的一個(gè)重要策略。

該研究在揭示hCINAP調(diào)控DDR的分子機(jī)制的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）病人的外周血白細(xì)胞中，hCINAP表達(dá)量比正常人的外周血白細(xì)胞低。表明hCINAP的低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，更易促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，還構(gòu)建了人源腫瘤異種移植AML小鼠模型，用hCINAP敲低的惡性白血病細(xì)胞移植到AML小鼠尾靜脈中，追蹤觀察AML小鼠的疾病發(fā)展和對(duì)化療藥物的耐藥性，并且進(jìn)行生存曲線分析。發(fā)現(xiàn)在AML小鼠中進(jìn)一步敲低惡性白細(xì)胞中hCINAP蛋白的表達(dá)，可以增強(qiáng)化療藥物的治療效果，有助于小鼠AML疾病的治療。

原文標(biāo)題：

Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis

hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy