深圳子科生物報道：Nature Catalysis 在線發(fā)表北京大學藥學院焦寧團隊研究論文。該研究利用常用溶劑二甲基亞砜（DMSO）為高效催化劑，實現(xiàn)了天然產(chǎn)物、藥物、多種芳香雜環(huán)的氯化反應，為芳基氯化物的合成和先導藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供了新策略。

　　芳基氯化物作為重要的化學品體現(xiàn)在兩個方面，在藥物領(lǐng)域，氯原子的引入能顯著提高藥物成藥性，因此數(shù)百種芳基氯化物被開發(fā)為上市藥物（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764），活性分子的氯化反應也成為藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）；在有機合成領(lǐng)域，芳基氯化物是重要的偶聯(lián)試劑，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎原料。芳烴的氯化反應是合成芳基氯化物最直接的途徑，傳統(tǒng)的氯化方法使用高活性、高毒性的氯氣，限制了其應用。因此開發(fā)溫和條件下并適用于活性分子的氯化反應對于藥物化學和有機化學等領(lǐng)域都至關(guān)重要。

   氯代-琥珀酰亞胺（NCS）作為常用的廉價氯化試劑，穩(wěn)定性好，安全性高，但其氯化活性較低，很少直接應用于芳烴的氯化反應。盡管文獻中發(fā)展了多種催化劑來活化NCS進而實現(xiàn)芳烴的氯化反應，但是通常都官能團耐受性較差，不能應用于生物活性分子。焦寧/宋頌研究團隊利用DMSO為催化劑，現(xiàn)場生成高活性的DMSO?Cl+，實現(xiàn)了芳烴的高選擇性氯化反應。該反應條件溫和、官能團耐受性好，藥物分子（萘普生、雙氯芬酸、吉非羅齊、阿普斯特、氯吡格雷等）、天然產(chǎn)物（罌粟堿、青藤堿、鬼臼毒素等）和多肽中絡氨酸片段均能選擇性氯化。該反應還能實現(xiàn)吲哚、氮雜吲哚、噻吩、呋喃、吡唑等氮雜環(huán)、氧雜環(huán)和硫雜環(huán)的氯化。DMSO/NCS體系可以在實驗室放大到100克規(guī)模，體現(xiàn)了其潛在的工業(yè)應用價值。
　　論文第一作者為北京大學藥學院宋頌助理教授，通訊作者為焦寧教授，北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究受國家自然科學基金委、科技部973項目等項目資助。

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https://www.nature.com/articles/s41929-019-0398-0

作者簡介

　　焦寧教授長期致力于綠色化學、藥物合成的綠色化、基于代謝類疾病的新藥發(fā)現(xiàn)研究，在綠色的1）氧化反應；2）氮化反應（Nitrogenation Reactions）；3）鹵化反應等研究中取得了一系列創(chuàng)新性的成果，提出了簡單碳氫化合物氮合反應的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應實現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創(chuàng)新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤堿等藥物和天然產(chǎn)物的后期高效修飾提供了有效方法。獲批發(fā)明專利10 項；以責任作者在Science、Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等雜志發(fā)表論文160余篇，論文累計他引1萬余次，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。焦寧教授先后獲得國家杰出青年基金（2013）、教育部“長江學者”特聘教授（2015）、“百千萬人才工程” 國家級人選（2017）、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2018）等多項基金和人才計劃，2018年入選享受國務院特殊津貼專家?！?/p>

　　宋頌，北京大學藥學院Tenure track助理教授，博士生導師。2007-2012年在南開大學獲得有機化學博士學位（導師：周其林院士）；2013-2015年在北京大學藥學院焦寧教授團隊進行博士后研究。2015年8月加入北京大學藥學院藥物化學系，目前研究領(lǐng)域為高效、綠色的鹵化反應研究。