深圳子科生物報道：武漢大學醫(yī)學研究院劉胡丹教授課題組發(fā)表了題為“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的研究成果，報道了癌蛋白MYC的新型磷酸化修飾促進急性T淋巴細胞白血病 (T-ALL) 發(fā)生發(fā)展的分子機制以及干預MYC治療T-ALL的潛在新策略。

這一研究成果公布在Cancer Cell雜志上。文章通訊作者為劉胡丹教授，第一作者為江玨、王敬超和岳明博士。

T-ALL是一類惡性程度極高的血液腫瘤，目前臨床治療方案以大劑量的化療為主。雖然兒科患者治愈率較高，但是高強度化療導致的毒副作用常常伴隨終生，而且患兒后期復發(fā)率較高。成年患者則因無法耐受高強度的化療導致預后較差，因而迫切需要高效低毒的靶向治療方案。癌蛋白MYC是驅動T-ALL發(fā)生發(fā)展的關鍵因子，可作為治療T-ALL的潛在新靶點。

然而，由于MYC蛋白結構松散，缺乏適于小分子結合的功能域，導致直接靶向難以成行，目前只能尋求間接靶向的策略。

通過前期的蛋白質組學篩選，劉胡丹課題組發(fā)現(xiàn)蛋白激酶Aurora B (AURKB)能夠直接結合MYC，并磷酸化其67位絲氨酸殘基 (S67)。進一步機制研究表明，S67磷酸化阻礙了MYC與GSK3β相互作用，從而抑制MYC 58位蘇氨酸 (T58) 磷酸化及E3泛素連接酶FBXW7的識別，顯著增強了MYC蛋白的穩(wěn)定性；同時，MYC直接激活AURKB的基因轉錄，形成正反饋環(huán)路放大MYC的致癌功能。

研究人員通過T-ALL轉基因斑馬魚模型，進一步證實AURKB-MYC正反饋調控軸對T-ALL發(fā)生發(fā)展至關重要。隨后，通過篩選美國FDA小分子化合物文庫，研究人員發(fā)現(xiàn)T-ALL臨床一線治療藥物長春新堿協(xié)同AURKB抑制劑AZD1152，發(fā)揮顯著的抗白血病功效。

尤為重要的是，該聯(lián)合用藥僅選擇性致死FBXW7野生型的T-ALL，而對帶有FBXW7失活突變的T-ALL療效甚微，提示FBXW7基因突變可作為該聯(lián)合用藥治療T-ALL的潛在生物標志物。

值得一提的是，傳統(tǒng)理論認為MYC 62位絲氨酸 (S62) 磷酸化水平升高與MYC蛋白穩(wěn)定性增強呈正相關，但同時S62磷酸化也會協(xié)助MYC與GSK3b結合，介導T58磷酸化以及MYC泛素化降解。本項研究工作提出了MYC S67磷酸化拮抗GSK3b結合從而增強MYC蛋白穩(wěn)定性的新機制，并證實其在T-ALL發(fā)生發(fā)展過程中的重要功能。

原文標題：

Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis