子科生物報道：腫瘤的起始和進展過程中往往伴隨著腫瘤細胞的退分化現(xiàn)象，但是早期對去勢治療敏感的前列腺癌細胞卻維持著終末分化的管腔細胞表型。近期的研究表明，前列腺癌細胞中基因突變較少，但是卻都存在大量的染色體缺失、重排、融合、擴增等異?，F(xiàn)象。其中有50%的前列腺癌病人含有TMPRSS2基因與ERG基因融合，這也是目前在前列腺癌中最普遍的一種染色體重排。雖然TMPRSS2-ERG基因的融合是前列腺癌病人中最常見的一種基因重排，但是目前TMPRSS2-ERG基因融合僅作為一種檢測前列腺癌的一種分子標識。

前列腺癌細胞中這種大量存在的染色體異?？赡芘c前列腺細胞的命運決定密切相關，但是前列腺癌細胞的命運決定機制卻一直是前列腺癌研究領域懸而未決的重要科學問題。在該項研究中，研究人員全面地解析了與前列腺癌細胞命運決定相關的轉(zhuǎn)錄因子，并發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG融合基因與前列腺癌細胞的管腔細胞表型高度相關。

中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高棟研究組在國際學術期刊Journal of Clinical Investigation上在線發(fā)表題為 “ERG orchestrates chromatin interactions to drive prostate cell fate reprogramming”的研究成果。該研究利用類器官培養(yǎng)技術、基因工程編輯小鼠、CRISPR-Cas9基因編輯技術、多組學測序技術和生物信息學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG融合基因通過調(diào)控染色質(zhì)的相互作用來決定前列腺細胞的命運。
 
為研究TMPRSS2-ERG融合基因與前列腺細胞命運決定的關系，高棟研究組研究人員首先構建過表達TMPRSS2-ERG融合基因的基因工程小鼠和前列腺類器官，通過病理學和分子細胞生物學檢測，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序(RNA-Seq)、染色質(zhì)開放性測序(ATAC-Seq)、染色質(zhì)免疫共沉淀測序(ChIP-Seq)，進一步闡明TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺細胞命運決定的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。

其次，通過RNA-Seq、ATAC-Seq和ChIP-Seq的生物信息學整合分析發(fā)現(xiàn)Trp63和TMPRSS2-ERG融合基因是決定前列腺細胞命運的兩大關鍵轉(zhuǎn)錄因子。進一步，研究人員通過三維染色體構象捕獲技術(BL-Hi-C)和ChIP-Seq整合分析發(fā)現(xiàn)調(diào)控Trp63表達的超級增強子，并且發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG通過結(jié)合這一調(diào)控Trp63表達的超級增強子來降低Trp63的表達，從而決定前列腺細胞的命運。

最后，通過CRISPR-Cas9基因編輯技術將TMPRSS2-ERG在這一超級增強子內(nèi)的結(jié)合位點敲除以后，發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞的命運出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。綜上所述，這一研究解析了早期前列腺癌細胞維持著終末分化命運的原因，發(fā)現(xiàn)了TMPRSS2-ERG融合基因是前列腺細胞命運決定的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。

原文標題：

ERG orchestrates chromatin interactions to drive prostate cell fate reprogramming