子科生物報(bào)道：當(dāng)細(xì)胞遭受紫外線，離子輻射或代謝產(chǎn)生的活性氧等因素導(dǎo)致DNA損傷時(shí)，會(huì)立即啟動(dòng)DNA損傷響應(yīng)機(jī)制（DNA damage response， DDR）進(jìn)行DNA 修復(fù)。DDR缺陷會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷DNA的不斷累積，造成基因組的不穩(wěn)定性并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。因此闡釋DDR及DNA 修復(fù)機(jī)制，對(duì)于腫瘤診斷和治療具有重要意義。
上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰課題組在國(guó)際權(quán)威期刊《Cell Reports》上，發(fā)表了題為《LARP7 is a BRCA1 ubiquitinase substrate and regulates genome stability and tumorigenesis》的研究論文。上海交通大學(xué)張冰研究員為本文通訊作者，上海交通大學(xué)張芳，博士生閆鵬一，于蕙菁以及副研究員樂黃鶯為本文的共同第一作者。

BRCA1是著名的腫瘤抑制基因， 在3%-18% 的所有乳腺癌和宮頸癌病人以及45%遺傳性乳腺癌和宮頸癌病人中都發(fā)現(xiàn)有BRCA1的突變。研究證明BRCA1突變是早發(fā)型乳腺癌和宮頸癌的主要致病機(jī)制。BRCA1 突變的基因檢測(cè)已成為目前乳腺癌和宮頸癌的臨床診斷的重要指標(biāo)。已有研究發(fā)現(xiàn)BRCA1主要通過調(diào)控G2/M細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)，增強(qiáng)同源重組修復(fù)（HR）以及控制異染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄等抑制腫瘤發(fā)生。

除此之外，BRCA1 E3泛素連接酶活性在DNA修復(fù)以及腫瘤抑制過程中也發(fā)揮重要作用。在大量臨床乳腺癌和宮頸癌樣本中也發(fā)現(xiàn)了影響B(tài)RCA1 E3泛素連接酶活性的突變位點(diǎn)。但是BRCA1及其核心復(fù)合物BARD1的泛素化底物尚不清楚，其參與調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機(jī)制也有待研究。

本研究工作的一個(gè)重要進(jìn)展是首次鑒定出RNA結(jié)合蛋白LARP7是BRCA1/BARD1的泛素酶的底物。 X射線及一線化療藥順鉑可以通過激活DDR 通路關(guān)鍵蛋白ATM 來磷酸化LARP7蛋白, 進(jìn)而招募BRCA1/BARD1 泛素化LARP7，使其轉(zhuǎn)運(yùn)出核進(jìn)入26S蛋白酶體降解途徑。降解的LARP7抑制CDK1/CCNB1/CCNB2的表達(dá)， 激活G2/M 檢驗(yàn)點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯。同時(shí)CDK1/CCNB1/CCNB2表達(dá)降低還抑制BRCA2在S3291位點(diǎn)的 磷酸化水平，促進(jìn)同源重組修復(fù)蛋白R(shí)AD51招募到損傷DNA，從而促進(jìn)基因組DNA的同源修復(fù)過程。

該工作還進(jìn)一步探索LARP7在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。通過分析了210例乳腺癌病人樣本，發(fā)現(xiàn)LARP7在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，并與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。同時(shí)在人群研究中發(fā)現(xiàn)，LARP7降低增加了病人對(duì)放化療的抵抗，并在乳腺癌移植瘤裸鼠的放療（X射線）和化療（順鉑）模型中進(jìn)行了驗(yàn)證。相反，提高LARP7則可以顯著提高病人對(duì)放化療的敏感性。

綜上，該項(xiàng)工作首次發(fā)現(xiàn)了LARP7是BRCA1/BARD1 E3泛素連接酶的泛素化底物；闡明了ATM-BRCA1-LARP7-CDK1是一個(gè)新的的DDR通路；首次證明LARP7可以顯著提高放療與化療的治療效果, 有望成為癌癥診斷和治療的新靶點(diǎn)。

原文標(biāo)題：

LARP7 is a BRCA1 ubiquitinase substrate and regulates genome stability and tumorigenesis