子科生物報(bào)道：據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界大約有20億人感染蠕蟲(chóng)，這會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)缺陷、認(rèn)知障礙和慢性免疫系統(tǒng)疾病。驅(qū)蟲(chóng)藥只能在短時(shí)間內(nèi)有效，但幾個(gè)月后再次感染的幾率高。人們普遍認(rèn)為II型細(xì)胞因子應(yīng)答可促進(jìn)寄生蟲(chóng)免疫，并啟動(dòng)組織修復(fù)。然而，由于對(duì)相關(guān)機(jī)制缺乏全面了解，目前尚無(wú)持久的免疫治療方法。

美國(guó)羅格斯大學(xué)Mark C. Siracusa博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)最近研究了II型免疫應(yīng)答如何參與神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B（NMB）的表達(dá)，這種蛋白可防止過(guò)度活躍的免疫應(yīng)答和破壞性炎癥。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上。

嗜堿性粒細(xì)胞（basophils）的數(shù)量增加是II型細(xì)胞因子反應(yīng)的高度保守特征。在應(yīng)對(duì)不同刺激時(shí)，這些細(xì)胞發(fā)揮了各種各樣的功能。同時(shí)，它們也在抗蠕蟲(chóng)免疫應(yīng)答中起作用，但其功能仍有待進(jìn)一步明確。之前的研究發(fā)現(xiàn)，巴西鉤蟲(chóng)（Nippostrongylus brasiliensis）感染導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞擴(kuò)增，但對(duì)其具體功能還知之甚少。

在這項(xiàng)研究中，Siracusa博士及其同事報(bào)告稱在巴西鉤蟲(chóng)的幼蟲(chóng)離開(kāi)肺部組織后，其誘導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞在肺部積累，這表明嗜堿性粒細(xì)胞可能通過(guò)促進(jìn)感染組織的愈合來(lái)為宿主提供保護(hù)，而不是直接作用于寄生蟲(chóng)。

嗜堿性粒細(xì)胞的缺乏導(dǎo)致炎癥增加

為了明確嗜堿性粒細(xì)胞在II型炎癥反應(yīng)中的作用，研究人員使用巴西鉤蟲(chóng)感染小鼠以誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞在肺組織中積累。他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏嗜堿性粒細(xì)胞的情況下，小鼠的肺部病理學(xué)發(fā)生改變，其特征為粘液增加和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1）。他們由此假設(shè)，嗜堿性粒細(xì)胞有可能限制感染引起的II型細(xì)胞因子反應(yīng)，并有助于巴西鉤蟲(chóng)感染后的肺功能維持。

圖1. 巴西鉤蟲(chóng)感染7天后的肺部病理學(xué)

之前有研究表明，嗜堿性粒細(xì)胞能夠與II型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）通訊并改變其活化狀態(tài)。于是，他們打算看看嗜堿性粒細(xì)胞缺失動(dòng)物的ILC2反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞減少時(shí)，小鼠支氣管肺泡灌洗液和肺組織中的ILC2均增加。后續(xù)的功能缺失和功能獲得實(shí)驗(yàn)均表明，嗜堿性粒細(xì)胞在巴西鉤蟲(chóng)感染后對(duì)肺ILC2起著負(fù)調(diào)控的作用。

研究人員之后通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在缺乏嗜堿性粒細(xì)胞的情況下，小鼠ILC2中的NMB受體（NMBR）明顯降低。NMB是神經(jīng)調(diào)節(jié)肽家族中的成員，在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胃腸道和脂肪組織中表達(dá)。有趣的是，胚泡巨噬細(xì)胞中的NMBR表達(dá)卻沒(méi)有改變，表明嗜堿性粒細(xì)胞以細(xì)胞特異性的方式調(diào)節(jié)NMBR表達(dá)，從而調(diào)節(jié)ILC2反應(yīng)（圖2）。

圖2. 巴西鉤蟲(chóng)感染7天后，ILC2或肺泡巨噬細(xì)胞的表面NMBR表達(dá)

NMR是II型炎癥反應(yīng)的強(qiáng)效抑制劑

為了研究NMB是否充當(dāng)II型細(xì)胞因子反應(yīng)的負(fù)調(diào)控因子，研究人員利用巴西鉤蟲(chóng)感染野生型小鼠，接著采用rNMB處理。令人驚訝的是，野生型小鼠在處理后表現(xiàn)出ILC2反應(yīng)降低和嗜酸性粒細(xì)胞增多。同時(shí)，rNMB處理的小鼠還顯示出肺泡破壞增加，粘液產(chǎn)生減少，無(wú)法像對(duì)照小鼠一樣有效地清除蠕蟲(chóng)（圖3）。這種功能獲得實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明NMR可作為II型炎癥的強(qiáng)效抑制劑。

圖3. 經(jīng)過(guò)PBS或rNMB處理的小鼠的H&E染色和PAS染色結(jié)果

此外，他們還想了解NMR是否能改變免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)。他們委托賽業(yè)生物生成了NMBR-floxed小鼠，并將其與Vav-iCre小鼠雜交，以去除CD45+細(xì)胞上的NMBR表達(dá)。與嗜堿性粒細(xì)胞缺失相似，在巴西鉤蟲(chóng)感染后的第7天，NMBRloxP/loxP × Vav-iCre+小鼠肺部的Il4、Il5和Il13表達(dá)明顯增加。因此他們認(rèn)為，免疫細(xì)胞上的NMB-NMBR信號(hào)是正確調(diào)控巴西鉤蟲(chóng)誘導(dǎo)的炎癥所必需的。

那么，NMR是否直接作用于ILC2？為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，他們從對(duì)照小鼠和嗜堿性粒細(xì)胞去除小鼠中分選出肺ILC2，并在體外培養(yǎng)24小時(shí)。在添加rNMB后，對(duì)照小鼠ILC2所產(chǎn)生的IL-5和IL-13顯著降低，但在嗜堿性粒細(xì)胞去除小鼠中，ILC2對(duì)NMR刺激無(wú)反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明NMB直接改變了ILC2活化狀態(tài)，也表明嗜堿性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)了這一過(guò)程。

結(jié)論

研究人員在文中寫(xiě)道：“我們的研究發(fā)現(xiàn)了一條以前未知的調(diào)控通路，其中NMB抑制ILC2分泌細(xì)胞因子，而嗜堿性粒細(xì)胞又充當(dāng)ILC2響應(yīng)抑制所需的轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)。重要的是，研究還確定了NMBR在幾種免疫細(xì)胞（包括CD4+ T細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞）中的表達(dá)，凸顯了有必要繼續(xù)研究其他模型系統(tǒng)中的這一通路?！?/p>

總而言之，這項(xiàng)研究揭示了嗜堿性粒細(xì)胞在抗蠕蟲(chóng)免疫方面的調(diào)控作用，并明確了NMB可作為II型炎癥反應(yīng)的強(qiáng)效抑制劑。未來(lái)，這有望改變II型免疫應(yīng)答相關(guān)疾病的治療，包括哮喘、過(guò)敏和慢性阻塞性肺疾病等。