子科生物報道：自今年2月新冠疫情暴發(fā)以來，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）研究員們在主任謝曉亮院士的帶領下積極投入抗疫工作，發(fā)揮在單細胞基因組測序和高精確度檢測等方面的特長、用最新的技術努力尋找治療手段、改進診斷方法，在國家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的協(xié)調(diào)下，聯(lián)合多家單位為抗擊新冠病毒貢獻力量，歷時3個月，成功從新冠肺炎康復期患者血漿中篩選出多個高活性中和抗體，研究成果發(fā)表于《細胞》雜志（“Cao Y etal., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-ThroughputSingle-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”）。 其中編號為BD-368-2的抗體表現(xiàn)突出，在假病毒實驗中的半抑制濃度（IC50）達到1.2 ng/mL（8pM）；在真病毒實驗中IC50達到15 ng/mL (100pM）。在中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所（中國醫(yī)科院動研所）秦川教授團隊的hACE2轉基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一個完成了新冠抗體的動物模型評價。

此外，本工作還發(fā)現(xiàn)由VH3-53和VH3-66重鏈基因片段編碼的中和抗體在不同病人中高度富集，體現(xiàn)了一種在人群中針對新冠病毒 “反復出現(xiàn)的”抗體響應（recurrent antibody response）。文章發(fā)表后，取得科研界廣泛認可。

為了進一步探尋了這些高活性中和抗體的分子機制，北大結構生物學團隊、抗體研發(fā)團隊與中國醫(yī)科院動研所再度合作，于2020年9月15日在《細胞》雜志發(fā)表了新冠中和抗體機理研究最新進展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。

結構生物學蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作研究了BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機制，并成功解析了二者形成復合體的高分辨冷凍電鏡結構。結果表明，由于獨特的結合表位，BD-368-2與Spike受體結合區(qū)域（receptor binding domain, RBD）的結合不受其空間位置影響。無論RBD處于“上”或“下”的狀態(tài)，BD-368-2均可與其發(fā)生很好的相互作用，從而徹底阻斷Spike三聚體與ACE2受體的結合。

之后，通過與中國醫(yī)科院動研所秦川課題組合作，證明BD-368-2不僅在顯現(xiàn)輕癥的hACE2轉基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，還可以在表現(xiàn)新冠重癥的成年倉鼠動物模型中顯著緩解肺炎癥狀（圖二、圖三）?；趥}鼠模型，秦川課題組研究了抗體不同給藥窗口、不同劑量的治療效果，建立了給藥時間、給藥劑量與治療效果的關系，為BD-368-2的臨床研究打下基礎。

最后，謝曉亮課題組、蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作發(fā)現(xiàn)BD-368-2可以與VH3-53/VH3-66系列抗體同時結合RBD，并解析了多對此類抗體與RBD形成的三元復合體的晶體結構（圖四）。在與中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金課題組合作進行的研究顯示，BD-368-2與BD-629（一個VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗體）形成的抗體組合可以有效地中和自然界中已經(jīng)出現(xiàn)的、可以逃逸單一抗體治療的新冠病毒突變體。

這些研究為進一步理解BD-368-2的活性機制、臨床應用以及針對產(chǎn)生“突變逃逸”的新冠病毒變種的治療奠定了重要基礎。

北京大學杜碩、曹云龍、朱秦毓，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所于品、戚菲菲為共同第一作者。謝曉亮、蘇曉東、肖俊宇、秦川為共同通訊作者。該工作受到北京市政府教委、科委和國家教育部、科技部等部門的大力支持。