子科生物報道：2021年10月6日，馮新華實驗室在Science Advances在線發(fā)表了題為“HSPA13 Facilitates NF-kB-mediated Transcription and Attenuates Cell Death Responses in TNFa Signaling”的研究論文。

高純博士（第一作者）和合作伙伴發(fā)現(xiàn)了TNFa受體復合體中一個叫做HSPA13的新成員。HSPA13通過直接結(jié)合TNFR1以及RIP1，從而穩(wěn)定了TNFR1-HSPA13-RIP1復合體，促進下游NF-kB介導的轉(zhuǎn)錄激活及細胞生存，同時抑制了細胞的程序性死亡（包括凋亡及壞死）。該研究揭示了細胞命運決定中關鍵的“檢查點”機制，對于多效細胞因子TNFa介導的細胞信號轉(zhuǎn)導分流具有重要的理論意義。

RIP1是TNFa信號轉(zhuǎn)導關鍵的分流因子，其翻譯后修飾包括磷酸化和泛素化等調(diào)控了它的活性。RIP1依賴于K63泛素化傳遞NF-kB信號，而其激酶激活則可啟動細胞程序性死亡。絕大多數(shù)細胞對TNFa的默認響應是NF-kB炎癥反應激活，而多項研究亦顯示體內(nèi)同時存在關鍵的“檢查點”限制RIP1啟動程序性死亡的能力。馮新華實驗室的最新研究通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了HSPA13與RIP1結(jié)合在一起，進一步生化分析發(fā)現(xiàn)HSPA13的N端疏水a(chǎn)螺旋結(jié)構(gòu)還介導了它與TNFR1的相互作用。所以，TNFa的刺激可誘導HSPA13招募進入復合體I，而HSPA13作為橋梁穩(wěn)定了TNFR1-RIP1的結(jié)合，并促進RIP1的K63泛素化，進而增強下游NF-aB信號的激活。另一方面，HSPA13可以抑制RIP1從復合體I中脫離，阻斷RIP1的胞質(zhì)活化以及復合體IIa/b的組裝，從而抑制RIP1-RIP3-MLKL介導的細胞程序性死亡。HSPA13的缺失促進RIP1從復合體I到復合體II的遷移，顯著增強細胞對凋亡、壞死的敏感性。HSPA13促進炎癥響應與拮抗細胞死亡的功能也在小鼠模型及斑馬魚模型中得到了證實。

TNFa信號在自身免疫疾病及癌癥中都是重要的藥物研發(fā)靶點。然而，由于TNFa可啟動細胞增殖、炎癥反應、凋亡以及程序性壞死等截然不同的細胞命運，TNFa相關療法不可避免的伴隨著各種副作用。該研究首次揭示了HSPA13通過調(diào)控RIP1在細胞內(nèi)分布進而精細化調(diào)控TNFa信號的機制，為TNFa相關疾病治療中精準化控制TNFa信號提供了理論基礎。

該工作獲得國家自然科學基金委重點項目和重大研究計劃、浙江省自然科學基金以及“雙一流”專項經(jīng)費的資助和支持。博士后高純是本文的第一作者。

圖注：HSPA13調(diào)控TNFa信號轉(zhuǎn)導分流的示意圖。

細胞因子TNFa結(jié)合受體TNFR1后，激活的TNFR1招募多種接頭蛋白迅速組裝形成錨定在細胞膜的復合體I。而其中HSPA13直接結(jié)合TNFR1與RIP1，作為支架蛋白穩(wěn)定復合體I，促進NF-kB信號的轉(zhuǎn)錄激活；同時，HSPA13限制了RIP1的胞質(zhì)活化，阻斷胞質(zhì)內(nèi)的復合體IIa/b組裝，抑制細胞凋亡及壞死。