子科生物報(bào)道:1月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）葛高翔研究組的最新成果“Basement membrane promotes tumor development by attenuating T cell activation”。該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中基底膜蛋白Laminin等抑制T細(xì)胞活化的新功能，闡釋了基底膜蛋白組分如何發(fā)揮其腫瘤免疫抑制功能。

　　在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除作用。其中，腫瘤中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)譜顯著區(qū)別于正常組織，細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積及其引起的組織硬化是多種實(shí)體腫瘤的普遍物理特征，并往往與治療的抵抗密切相關(guān)，是影響腫瘤發(fā)展和預(yù)后的關(guān)鍵性因素之一。

　　前人的研究結(jié)果表明，細(xì)胞外基質(zhì)既可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的遷移、黏附而影響其空間組織定位，又可以通過受體調(diào)節(jié)其DNA合成和增殖。然而，細(xì)胞外基質(zhì)是否可以直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和功能進(jìn)而調(diào)控抗腫瘤免疫反應(yīng)尚未可知。

　　該研究中，作者利用生物信息學(xué)的方法對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫進(jìn)行挖掘分析，發(fā)現(xiàn)在多個(gè)腫瘤類型中基底膜特征性表達(dá)譜與殺傷性CD8⁺ T細(xì)胞免疫反應(yīng)及I型抗腫瘤免疫反應(yīng)之間具有顯著的負(fù)相關(guān)性關(guān)系，而與抑制腫瘤免疫應(yīng)答的II型免疫反應(yīng)之間具有顯著的正相關(guān)性關(guān)系。進(jìn)一步的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基底膜組分通過調(diào)控T細(xì)胞的功能，促進(jìn)免疫健全小鼠中腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?；啄そM分并不調(diào)節(jié)T細(xì)胞的趨化和招募，而是直接調(diào)控了T細(xì)胞的活化?；啄さ闹饕煞钟蠭V型膠原蛋白、Laminin和Nidogen等。利用T細(xì)胞體外活化實(shí)驗(yàn)體系，作者分析發(fā)現(xiàn)基底膜中的Laminin蛋白通過抑制TCR信號(hào)，直接抑制T細(xì)胞的活化和增殖，并促進(jìn)T細(xì)胞凋亡。

　　該研究利用體內(nèi)皮下移植瘤和體外T細(xì)胞活化等模型，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中基底膜蛋白可以直接負(fù)調(diào)控TCR信號(hào)進(jìn)而下調(diào)T細(xì)胞的活化、增殖和功能。與前人的研究關(guān)注和聚焦T細(xì)胞黏附和遷移不同，該研究從T細(xì)胞活化的角度闡釋了細(xì)胞外基質(zhì)如何在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮其免疫抑制作用。

　　分子細(xì)胞卓越中心葛高翔研究員和陳劍峰研究員為該論文的共同通訊作者，葛高翔組博士研究生劉祥明為該論文的第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)資助。

模式圖：Laminin抑制T細(xì)胞的活化從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展