子科生物報道：?2022年3月21日，來自北京大學基礎醫(yī)學院的張宏權教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上在線發(fā)表了題為“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的長篇研究論文，揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的作用和分子機制。

工作模型：DNMT1-PAS1-PH20調(diào)控軸在乳腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的作用和機制，DNMT1抑制劑decitabine 和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用有效地抑制了乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。

該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1) 通過結合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動子，抑制PAS1的轉(zhuǎn)錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。PH20是人透明質(zhì)酸酶家族的成員，能降解細胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸促進乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。DNMT1的抑制劑地西他濱（decitabine）通過抑制DNMT1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性解除了PAS1啟動子的甲基化，最終來抑制PH20的表達，起到抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強PAS1的抗轉(zhuǎn)移能力。同時，PAS1也可招募抑制基因表達的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導致其表達沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個抑制PH20基因表達的三分子復合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉(zhuǎn)移作用。該團隊前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 個核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實驗鼠中抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移試驗。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移中的重要作用和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點。