?子科生物報(bào)道：五羥色胺受體廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)人體神經(jīng)行為。該家族受體與神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)密切相關(guān)，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病重要的一類藥物靶點(diǎn)。5-HT受體家族由7種不同的亞型(5-HT_1-7)，共14種亞型組成，其中13種是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，通過偶聯(lián)下游G_s、G_i/o和G_q三條主要的信號(hào)通路發(fā)揮生理功能（圖1a）。作為5-HT受體家族中的重要成員，5-HT_5A參與記憶、學(xué)習(xí)和食物攝入的調(diào)節(jié)，其特異性配體在治療精神病、抑郁癥、精神分裂癥和神經(jīng)性疼痛方面顯示出巨大潛力，5-HT5A選擇性藥物的開發(fā)將為這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新契機(jī)。

　　2022年5月24日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所蔣軼和徐華強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery上發(fā)表了題為Structural insights into the ligand binding and Gi coupling of serotonin receptor 5-HT_5A的研究成果。該成果首次報(bào)道了報(bào)告了5-HT_5A與合成小分子激動(dòng)劑5-Carboxamidotryptamine (5-CT)，以及G_i復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，分辨率為3.1埃（圖1b）。該結(jié)構(gòu)是最后被解析的G_i/o偶聯(lián)5-HT受體家族成員的高分辨率結(jié)構(gòu)，也是研究團(tuán)隊(duì)在繼5-HT_1B（Science 2013，Cell Discov. 2018）、5-HT_1A、5-HT_1D、5-HT_1E（Nature 2021）和5-HT_1F（Cell Res. 2021）結(jié)構(gòu)與功能研究系列工作后的又一項(xiàng)重要成果。該研究首次揭示了5-CT的識(shí)別機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了受體6.55位的殘基為5-CT選擇性識(shí)別G_i/o偶聯(lián)5-HT受體的決定性因素（圖1c-e）。這些發(fā)現(xiàn)為理解G_i/o偶聯(lián)5-HT受體的配體選擇性和G蛋白偶聯(lián)提供了全面的見解，并為設(shè)計(jì)5-HT_5A選擇性藥物提供了理論基礎(chǔ)。

　　本研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)由中國(guó)科學(xué)院上海藥物所冷凍電鏡平臺(tái)收集。上海藥物研究助理譚陽(yáng)霞、上海藥物所研究助理徐沛雨和黃思婕為該論文的共同第一作者。蔣軼研究員和徐華強(qiáng)研究員為共同通訊作者，上海藥物所為第一完成單位。該工作獲得了包括國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部重大專項(xiàng)，以及上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)等資金的資助。

圖1. 5-HT_5A受體配體識(shí)別選擇性和激活的分子機(jī)制。a 5-HT受體家族配體結(jié)合和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖。b 5-CT–5-HT_5A–G_i–scFv16復(fù)合物的電鏡密度圖。c 5-CT與5- HT_5A受體E305^6.55極性相互作用圖。d 5-HT_5A 6.55位殘基突變對(duì)5-CT活性的影響。e 5-CT對(duì)野生和突變型G_i/o偶聯(lián)5-HT受體的活性匯總（pEC50）。